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Síndromes epilépticos: revisión sistemática y genómica general

Síndromes epilépticos: revisión sistemática y genómica general

Autora principal: Dra. Daniela Alvarado Mata

Vol. XV; nº 15; 771

Epileptic syndroms: systematic review and general genomics

Fecha de recepción: 16/07/2020

Fecha de aceptación: 29/07/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 15 –  Primera quincena de Agosto de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 15; 771

Autores:

Dra. Daniela Alvarado Mata

Dr. Gilberth Morera Arguedas

Dra. Andrea Peña Montenegro

Centro de trabajo actual: Clínica San Lucas, San José, Costa Rica

Resumen

La epilepsia es una patología caracterizada por una clínica diversa, donde en muchos casos el principal signo son los movimientos musculares tónico-clónicos. La heterogeneidad etiológica nos lleva a hacer un énfasis en síndromes epilépticos causados por alteraciones genéticas con la finalidad de profundizar las siguientes patologías: Epilepsia Mioclónica Juvenil, Crisis de Ausencia Idiopáticas y Epilepsia autosómica dominante nocturna del lóbulo frontal.

Los cambios a nivel molecular realizan una modificación en los genes que codifican para proteínas. Tanto canales iónicos dependientes de voltaje como en canales iónicos dependientes de ligando, lo que da como resultado un aumento en la excitación o una disminución en el umbral inhibitorio de estas descargas aberrantes. El tener una base fisiopatológica y genética de esta patología llevaría a una posibilidad de prever esta enfermedad a pacientes que no han tenido manifestaciones y un tratamiento más enfocado a la alteración especifica que se presente en el paciente.

Palabras clave: genómica, genética, epilepsia, neuronas, cerebro.

Abstract:

Epilepsy is a pathology that is characterized by a diversified presentation, where in most cases the initial and main sign are convulsive tonic-clonic muscular movements. The heterogeneity of possible etiologies makes us take an emphasis in different epileptic syndromes caused by genetic mutations, as presented in: Juvenile Myoclonic Epilepsy, Idiopathic Absence Seizures and Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy.

The alterations at molecular level in these syndromes have in common that they result in gen modification in charge of codification of proteins, either for ionic voltage dependent channels or ionic ligand dependent channels, as a result they would lead to an upgrade in excitation or downgrade in the inhibition of aberrant discharges. A pathophysiological and genetic basic knowledge of this pathology would lead to a possible diagnostic preceding the manifestation of the disease itself and a focused treatment targeting the specific mutation in each patient.

Keywords: genomics, genetics, epilepsy, neurons, brain,

Introducción

La epilepsia es definida como la predisposición de tener crisis convulsivas repetitivas y no provocadas de manera crónica. Es una condición muy heterogénea, la cual presenta un abordaje multifactorial que se adecua según la respuesta que presente el paciente. Esta patología se encuentra subdividida dependiendo de la causa; hay epilepsias generadas por alteraciones genéticas, alteraciones estructurales, de origen inmune, infeccioso o como la mayoría de los casos idiopáticas (1). Un síndrome epiléptico es el conjunto de signos y síntomas que tienen como principal componente las crisis epilépticas las cuales deben ser clasificables en sintomáticas, criptogénicas e idiopáticas. (2)

Las crisis epilépticas sintomáticas se reconocen al ser secundarias a un daño en el sistema nervioso. Las criptogénicas son secundarias a una causa orgánica de fondo, aunque muchas veces puede ser multifactorial. Por último, las idiopáticas que son crisis de las que no se logra documentar un daño especifico ni en sistema nervioso ni a nivel orgánico; en esta clasificación se colocan los síndromes epilépticos que se cree que tienen relación con una predisposición genética. Se conoce que la epilepsia cuenta con una base genética amplia. Al realizar múltiples estudios en poblaciones de características diversas se demuestra el carácter heredable que posee, así como la posibilidad de que estas sean mutaciones sean adquiridas secundarias a un desencadenante ambiental. Al lograr identificar una epilepsia cuya causa es genética se espera lograr un manejo más adecuado e individualizado para el paciente. (2, 3)

Por otro lado, las convulsiones se definen como hiperestimulación neuronal caracterizada por una contracción y relajación de un músculo o de varios grupos musculares de forma violenta, asociado a alteraciones del estado mental y otros trastornos. (4)

El cambio en el funcionamiento neuronal normal a un patrón convulsivo epileptiforme se debe a un sobre reclutamiento neuronal. La combinación de múltiples elementos como una conectividad neuronal aumentada, la disminución de los procesos inhibitorios neuronales y aumento en la transmisión excitatoria acompañado de cambios intrínsecos en la neurona, provoca las crisis convulsivas características de la epilepsia. Para poder referirnos en específico a ese padecimiento la Organización Internacional Contra la Epilepsia ha establecido pautas para realizar un diagnóstico, las cuales son: crisis no provocadas o reflejas en un intervalo mayor a 24 horas, la probabilidad de nuevas crisis similar al riesgo general de recurrencia (60%) en los próximos 10 años o ser diagnosticado con un síndrome epiléptico (5).

La epilepsia es una patología que afecta a alrededor de 40 a 50 millones de personas en el mundo, las bases genéticas de esta enfermedad facilitan el entendimiento y abordaje de esta para así poder brindar un tratamiento más dirigido.

Método

Se realizó una revisión bibliográfica, con artículos seleccionados de las bases de datos como UptoDate, Chrocrane, Ebsco, Scielo, entre otros. Se analizó informació de literatura médica, revistas locales e internacionales. Se revisaron >30 artículos, todos entre los años 2013-2020 de los cuales 14 se usaron para referencias bibliográficas.

Conceptos básicos de la epilepsia

Para comprender la fisiopatología de la epilepsia se debe entender el funcionamiento normal de las neuronas y sus señales nerviosas, así como los cambios en estas llevan a un desbalance entre la actividad excitatoria e inhibitoria obteniendo como resultado cortocircuitos en el SNC. En la membrana de las neuronas podemos encontrar dos tipos de canales encargados de la despolarización e hiperpolarización. Los canales dependientes de voltaje y canales dependiente de ligando, la distribución de estas proteínas de membrana determina el grado de excitabilidad de la célula. (6)

Los canales dependientes de voltaje son activados mediante un cambio en el potencial de membrana, como consecuencia estos canales sufren un cambio conformacional, permitiendo así el paso de iones a través de ellos. Los principales iones involucrados son el Na+, K+, Cl y Ca+2. El movimiento de estos iones determina el potencial de membrana y el potencial de acción neuronal. En cuanto a los canales dependientes de voltaje encargados de despolarizar la célula son los que permiten el paso de iones Na+ y Ca+2, y los que funcionan para hiperpolarizar la membrana de la célula son los canales de K+ (6).

Con respecto a los canales dependientes de ligando en estos se encuentran dos neurotransmisores: Glutamato y GABA. Ambos después de ser liberados desde la membrana presináptica, llegan al espacio sináptico e interactúan con los receptores que se encuentran en la membrana postsináptica. Esta unión entre el neurotransmisor y el receptor lleva al cambio conformacional del receptor dejando así un poro para el paso de iones. El glutamato tiene una función despolarizante y el GABA actúa como hiperpolarizante (6).

Síndromes epilépticos asociados a mutaciones genéticas

Epilepsia mioclónica juvenil (EMJ)

Este es un síndrome clasificado como idiopático relativamente común, caracterizado por convulsiones tónico-clónicas generalizadas y a veces puede estar acompañado de crisis de ausencia. El cuadro clínico tiende a presentarse poco tiempo después del despertar, además se han identificado factores precipitantes como lo son la privación del sueño, consumo de alcohol y estrés psicológico. Se descarto que fuese secundario a ninguna otra condición como el trauma craneoencefálico, lesión espacio ocupante, encefalitis y otras anormalidades anatómicas, por lo que se hicieron estudios genéticos. (7)

Los genes identificados como causantes de la EMJ son: GABRA1, EFCH1, CLCN2, CACNB4 y GABRD. GABRA1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 5, este gen en especifico codifica para la subunidad alfa1 del receptor GABA-A y da como resultado una mutación puntual con cambio de sentido. Esta mutación se traduce en la sustitución del aminoácido alanina por asparagina en la posición 332 (Ala322Asp) y por ende en una codificación anormal de la subunidad alfa, reduciendo así su función. Estos receptores alterados también pueden interferir con el funcionamiento de otros receptores con configuración normal. Esta mutación es clasificada como autosómica dominante (2).

Otro de los genes involucrados es el CACNB4, este se ubica en el brazo largo del cromosoma 12. Es el encargado de codificar la subunidad beta 4 del canal de calcio dependiente de voltaje. Se asocia más que todo con los canales de calcio localizados en el cerebro, y particularmente en el cerebelo.  Posee un papel importante en el funcionamiento de la liberación de neurotransmisores. La mutación que se observa es el cambio del aminoácido arginina por uno de terminación en la posición 482 (Arg482Ter), como resultado se obtiene una proteína truncada. Este tipo de proteína no permite la interacción adecuada de la subunidad beta con la alfa, y se cierra rápidamente los canales de calcio disminuyendo el flujo hacia el interior de la neurona. (2).

Crisis de Ausencia Idiopáticas (CAI)

Las crisis de ausencia idiopáticas se caracterizan por ser cuadros de inicio abrupto, cuya duración promedia ser menor a los 30 segundos. Se describe perdida de la conciencia y terminación abrupta sin identificarse presencia de estado posictal. Al igual que en la EMJ hay factores precipitantes, que su presencia puede aumentar la frecuencia de aparición de las crisis, como lo son la falta de sueño y consumo de sustancias como el alcohol y los neurolépticos. Afecta más al sexo femenino en una relación 2:1 en contraste con pacientes masculinos. Esta patología tiene estrecha relación con las convulsiones febriles, hasta 10-15% de las personas que presentan CAI tienen en sus antecedentes historia de convulsiones febriles. (8)

Una de las mutaciones más estudiada en relación con esta patología es la mutación de GABRG2. Este gen codifica para la subunidad γ2 del receptor GABA-A. Lo que se describe es una transversión, donde se sustituye una timina por una guanina y traduce como desaparición por completo del sitio de corte 5’ del intrón 6. Es decir, por la presencia de un codón que no permite la identificación del intrón y del exón se genera como resulta una proteína truncada. (9)

Epilepsia autosómica dominante nocturna del lóbulo frontal (ENLFAD)

            Este raro tipo de epilepsia focal que se caracteriza por crisis breves cuya duración se aproxima entre los 5 segundos hasta 5 minutos. Su descripción clínica abarca desde interrupciones simples del sueño hasta eventos hiperquinéticos los cuales pueden acompañarse de espasmos tónicos o distónicos. La aparición de la crisis puede ocurrir en cualquier etapa del sueño, aunque generalmente se genera en el sueño no-REM. El inicio de la crisis se da en la niñez o la adolescencia, y debe diferenciase de parasomnias, principalmente por medio de una historia clínica detallada, ya que los pacientes con ENFLAD refieren una somnolencia excesiva durante el día, esto por la fragmentación del sueño al momento de la crisis. La confirmación diagnóstica se realiza mediante documentación de una hiperactividad de zonas corticales profundas del lóbulo frontal y extrafrontal por electroencefalograma. (10, 11)

            Genéticamente se describe una sustitución de un aminoácido de serina por una fenilalanina en el codón 248 en el gen CHRNA4, lo que produce una alteración en la subunidad alfa-4 del receptor neuronal de acetilcolina que se traduce en un cambio en la excitabilidad neuronal. El locus identificado es el 20q13.2 pero se ha observado heterogeneidad alélica y otras alteraciones con posible influencia como en el cromosoma 10q y en el 15q24. En estos alelos se ha observado que la inserción de una leucina puede llegar a tener el mismo efecto. Las mutaciones en cualquiera de estos alelos pueden llegar a modificar otras subunidades del receptor neuronal como en la beta-2 y la alfa-2. Esta fue la primera mutación descrita relacionada de manera directa con casos de epilepsia idiopática, en el mismo estudio se identifico que es autosómica dominante (2, 11, 12).

El interesante el uso de la nicotina como medida terapéutica en los pacientes que presentan ENFLAD. Se ha descrito que pacientes que fuman tabaco de manera regular han reportado una disminución en la frecuencia de las crisis epilépticas. Sin embargo, a nivel científico no se ha logrado determinar el mecanismo de acción como para avalar el uso de nicotina como tratamiento, aun no se concluyen los estudios con parches de nicotina antes de dormir. (13)

Malformaciones de desarrollo cortical (MDC)

            Cerca del 8% de los pacientes que presentan epilepsia recurrente o que necesitan de atención especializada para el control de esta, tienen algún tipo de malformación del desarrollo cortical. Entre las patologías causantes de este tipo de epilepsia se encuentra la microcefalia, microlinsencefalia, agiria, paquigiria, heterotropia nodular periventricular, displasias corticales focales y esquiencefalia. (2)

            Las MDC son una de las principales causas de retraso en el desarrollo cognitivo, retraso mental y de epilepsia recurrente farmacorresistente tanto en el paciente adulto como pediátrico. La compresión actual de mecanismos de embriogénesis y su participación en la formación de la corteza cerebral y la distribución neuronal, ha identificado el gran papel de factores géneticos. Esto descarta que los eventos prenatales, como el consumo adecuado de ácido fólico y otros coadyuvantes en la formación del tubo neural, sean la única influencia de peso respecto al proceso tan importante como lo es el desarrollo embrionario del sistema nervioso central. Es necesario aclarar que no se sabe con certeza si los genes estudiados se encuentran exclusivamente involucrados en procesos embriológicos o si en el paciente adulto también desarrollan alguna función que puede abordarse de manera terapeutica especificamente. (2, 14)

            En métodos diagnósticos la resonancia nuclear magnética de cerebro es el de elección. El uso de electrofisiología (estudios neurofisiológicos) es muy actual y es de gran ayuda en la localización del foco epileptogénico. Existen técnicas diagnósticas no invasivas como el electroencefalograma video-monitoreo y electroencefalograma de superficie; otras un poco más invasivas como la colocación de grillas subdurales y la electrocorticografía intraoperatoria. Estas últimas se utilizan en casos muy especificos, donde los métodos de imagen no han funcionado. (14).

A nivel genético se hará enfasis en la heterotopia nodular periventricular (HNP) la cual es una malformación en el posicionamiento neuronal secundaria a una interrupción en alguna de las etapas de migración neuronal. Por esta razón se encuentran neuronas heterotópicas cercanas a los ventriculos cerebrales. Los genes que se han identificado en el desarrollo de esta patología son el gen FLNA perteneciente al cromosoma X y el ARFGEF2 del cromosoma 20. El gen FLNA es responsable del cuadro clinico denominado heterotopia periventricular bilateral dominante ligada al cromosoma X, por otro lado el gen ARGEF2 esta asociado a un cuadro de microcefalia autosomica recesiva con heterotopia ventricular. Aún se encuentra en investigación el papel de un tercer gen denominado WDR62, el cual aparenta estar presente en muchas más malformaciones del desarrollo cortical y no solo en la HNP. (2)

Conclusiones

Desde la perspectiva genética se puede llegar a comprender la gran influencia que representa una mutación en el ADN, alterando procesos vitales como la sintesis de proteinas especificas como los canales iónicos dependientes de voltaje o dependientes de ligando y la organización de neuronas en procesos embriológicos. Gracias a todos los estudios moleculares y genéticos se analiza la posibilidad de tratamientos de vanguardia con el fin de atender síndromes convulsivos específicos, los cuales en muchos casos son farmacorresistentes actualmente. Se espera en un futuro poder brindar una mejor calidad de vida e incluso prevenir la mayor cantidad de complicaciones para el paciente con epilepsia secundaria a una mutación genetica.

Comprender los conceptos básicos fisiopatológicos y aplicarlos en la clínica es vital, tanto por la complejidad de la patologia y como por su alta prevalencia a nivel mundial. La sospecha de etiología genética en presencia de síndromes epilépticos complejos, puede cambiarle la vida no solo al paciente, si no que también a su familia al ser patologías con potencial heredable. El desarrollo de más literatura es necesaria, pero la complejidad y costo de los estudios para la creación de la misma es una barrera que no debe opacar la importancia de estas patologías.

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