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Factores pronósticos en la supervivencia del cáncer de pulmón

clasificación TNM (7), con Carcinoma Broncogénico No-Células Pequeñas (CBNCP) avanzado (estadio IIIB o IV), identificó como factores significativos de peor pronóstico un estado clínico disminuido y el recuento leucocitario (> 10.000 células/μL), seguido del calcio (> 10,4 mg/dl), albúmina (< 3,2 g/dl) y la edad (≥ 75 años).

Marcadores tumorales serológicos.

Aunque ninguno es específico del carcinoma broncogénico (CB), existen diversos marcadores que han sido tenidos en cuenta a la hora de relacionar tanto diagnóstico, como pronóstico.

En el Carcinoma Broncogénico No-Células Pequeñas (CBNCP), los más estudiados han sido el antígeno carcinoembrionario (CEA), el antígeno del carcinoma de células escamosas (SCC), el fragmento 19 de citoqueratina (CYFRA 21-1), el CA-125 y la enolasa neuroespecífica (NSE), siendo este último más típico de Carcinoma Broncogénico de Células Pequeñas (CBCP). Un estudio realizado para todos los estadios del CB (8), demostró, en análisis multivariante, que el CA-125, SCC y NSE fueron factores pronósticos independientes.

En otro estudio se analizó el valor pronóstico del CEA y CYFRA 21-1 en Carcinoma Broncogénico No-Células Pequeñas (CBNCP) resecados estadio I (9), y aunque se obtuvieron diferencias significativas en la supervivencia global a 5 años del 64% frente al 79,3% si CYFRA era >2,8 ng/ml o ≤2,8 ng/ml, no se consideró factor pronóstico, al no encontrarse correlación con la recurrencia del cáncer.

En cambio, AC con niveles preoperatorios de CEA>5 ng/ml, se asociaron con una menor supervivencia global (54,6% frente a 86,9%), así como a una menor supervivencia libre de enfermedad (50,4% frente a 85,2%), considerando a estos pacientes, buenos candidatos para quimioterapia adyuvante.

Un metaanálisis previo (10), determinó el valor pronóstico de CYFRA 21-1, tanto en pacientes con en tumor resecado, como en estadios avanzados, considerándolo un factor independiente para un peor pronóstico (con niveles por encima de 3,6 ng/ml).

Marcadores moleculares.

El avance realizado en los últimos años sobre el estudio de las alteraciones genéticas relacionadas con el desarrollo del cáncer de pulmón, ha perfeccionado el análisis de algunos marcadores con factor pronóstico. El interés de obtener un perfil pronóstico con los marcadores moleculares, radica en la posibilidad de realizar un diseño de tratamiento en función de las características de cada tumor, al clasificar a los pacientes en subgrupos de alto y bajo riesgo de presentar metástasis oculta o mortalidad.

Existen muchos trabajos que han estudiado la expresión de diferentes marcadores en Carcinoma Broncogénico No-Células Pequeñas (CBNCP). Entre ellos se destacan los resultados con las proteínas RB (11), asociadas a mejor pronóstico, y p27 y Ki67, con mal pronóstico. Ki67 también ha sido analizado por otros grupos en piezas de resección (12), asociándose a una supervivencia pobre libre de enfermedad.

Otros marcadores, como la expresión de p62 en pacientes intervenidos (13) y la pérdida de la expresión del antígeno del grupo sanguíneo A en Carcinoma Broncogénico No-Células Pequeñas (CBNCP) estadios pI (14), han publicado recientemente su influencia pronóstica negativa sobre la supervivencia.

En una revisión efectuada por Zhu y cols. (15) de todos los estudios que evalúan mediante inmunohistoquímica marcadores moleculares durante los años 1987 a 2005, sólo seis marcadores (sobreexpresión de CCNE y VEGF-A, y pérdida de p16INK4A, p27kip1, β-catenina y Ecadherina) muestran una correlación con un pobre pronóstico en un 50% o más de los estudios revisados, sin resultados contradictorios.

En otro importante estudio (16), se identificaron 5 genes que se asociaron con supervivencias medianas globales y libres de recurrencia significativas (20 meses frente a 40, y 13 frente a 29, respectivamente). Estos genes fueron: dual-specificity phosphatase 6 (DUSP6), monocyte-to-macrophage differentiation-associated protein (MMD), signal transducer and activator of transcription 1 (STAT1), v-erb b2 avian erythroblastic leukemia viral oncogene homolog 3 (ERBB3), y lymphocyte-specifi c protein tyrosine kinase (LCK). Sus niveles de expresión fueron utilizados para construir un árbol de decisión para clasificar a los pacientes en poseedores de firmas genéticas de alto riesgo (riesgo incrementado de recurrencia y menor supervivencia) o de bajo riesgo.

Como éstos, existen muchos estudios y cada uno con marcadores genéticos diferentes, debido, en gran parte, a la gran heterogenicidad genética intratumoral existente. En el futuro, deberían intentarse unos resultados reproducibles y que puedan ser aplicados a la práctica clínica, necesitando estudios prospectivos y multicéntricos que puedan confirmar la utilidad clínica de estos perfiles genéticos de alto riesgo, para la administración de tratamientos adyuvantes personalizados.

Existen mutaciones genéticas concretas que han surgido en los últimos años, y que ya se están utilizando en la práctica clínica, siendo recomendada su detección en las Guías de la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (Red Nacional de Centros Oncológicos Integrales de EE.UU.), versión 2.2012. Entre éstas, cabe destacar:

  • Las mutaciones EGFR (epidermal growth factor receptor). Las más frecuentemente encontradas son: la deleción del exón 19 (LREA) y la mutación en el exón 21 (L858R). De los pacientes con mutaciones EGFR que reciben tratamiento con inhibidores tirosín-cinasa, parece que los que poseen la deleción LREA, tienen mayor supervivencia que los que poseen la mutación L858R (17). Su efecto predictivo está bien definido: pacientes con estas mutaciones responden significativamente mejor a erlotinib o gefitinib (18-20).