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Tratamiento de la hipertensión arterial, regímenes escalonados v/s combinaciones fijas de medicamentos

utilizando los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs) en pacientes con hipertrofia ventricular izquierda (LVH) o insuficiencia cardiaca (HF) como son el VALsartan in Acute myocardial INfartion en el Infarto del myocardial (VALIANT), (29) Valsartan in Hearth Failure (Val-HeFT) (30) y otros han reportado una significativa reducción en la morbilidad y mortalidad cardiovascular, al igual que los bloqueadores del receptor de la angiotensina (ARB) como monoterapia en este tipo de pacientes, demostrado esto por los estudios Evaluation of Losartan In the Elderly (ELITE) I y II. (31,32) Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in mortality and Morbidity (CHARM), (33,34) ONTARGET (35) y Telmisartan Randomized AssessmeNt Study in ACE-I iNtolerant subjects with cardiovascular Disease (TRANSCEND). (36)

A pesar de la poca evidencia acumulada la inhibición dual fue recomendada en varias guías en base a los cambios obtenidos en la proteinuria y el trastorno endotelial. (37) Sin embargo, los resultados clínicos y datos de estudios a gran escala no han confirmado que el bloqueo dual mejore la hipertensión esencial, insuficiencia cardiaca y cardiopatía isquémica. (38) Los datos aportados hasta el momento indican que es razonable el uso continuado de IECAs plus el ARA II en pacientes nefrópatas con proteinuria, hipertensión resistente (39), y nefropatía diabética. (40) Existen estudios en proceso que pudieran dar una visión sobre el papel de la inhibición dual del RAS como Inhibition on Cardiorenal (LIRICO) (41), y Aliskiren Trial of Minimizing OutcomeS for Patients with HEart failure (ATMOSPHERE). (42) que comparan el aliskiren solo y el aliskiren más el enalapril en pacientes con HF crónica. La intervención de varias drogas (multidrogas), a bajas dosis en niveles tempranos de la enfermedad está aún en proceso. (43)

El Programa canadiense de Educación sobre Hipertensión (CHEP) recomendó la en uso de IECAs y ARBs excepto en los pacientes con insuficiencia cardiaca resistente al tratamiento. (44) Las guías de la Asociación americana del Corazón no recomienda el uso de IECAs y ARBs, aunque no existe una directiva especifica que prohíba su uso. (45) La FDA (Federación de medicamentos y alimentos) de los Estados Unidos tampoco ha emitido ninguna advertencia al respeto. En el año 2012, el Servicio Nacional de Salud aconsejó el comienzo de la terapia conjunta entre IECAs y ARBs, bajo la vigilancia estricta de un especialista en los pacientes con enfermedad renal, teniendo en cuenta los potenciales efectos adversos de la hyperkalemia. (46) Basado en los resultados de estudio ALTITUDE (43), el uso conjunto de aliskiren con IECAs/ ARBs, inhibitor /ARB está contraindicado por la FDA en pacientes con diabetes y debe ser evitado en los pacientes con insuficiencia renal moderada (GFR <60 ml/min) (42), y se contraindica por la Agencia de las Médica europea (AME) en los pacientes con diabetes y con daño renal moderado (GFR <60 ml/min). (47)

En recientes revisiones sistemáticas y meta-análisis aleatorizados reportados entre enero de 1990 y agosto del 2012 comparando el bloqueo dual del RAS con la monoterapia, se mostraron datos a favor de su eficacia a largo plaza (≥ 1 año) o seguridad de uso (≥ 4 semanas), y con una muestra de 68 405 pacientes, con edad media de 61 años, 71% hombres y duración mala de 52 semanas, mostró que aunque el bloqueo dual del RAS tenía efectos beneficiosos en apariencia, no redujo la mortalidad y estuvo asociado con un mayor riesgo de efectos adversos (AEs) como la hiperkalemia, la hipotensión y la insuficiencia renal comparado con la monoterapia.

Los resultados de esta meta-análisis indicaron una proporción del riesgo-beneficio contra el uso de terapia dual. (42) Basado en éstos los resultados el EMA comenzó una revisión de los riesgos que conlleva la combinación de ciertas drogas que bloquen el RAS por separado, en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva. (41)

La selección de los medicamentos para lograr una combinación anti hipertensiva adecuada debe estar basada en una revisión cuidadosa del paciente y de las reacciones farmacológicas antagónicas y agónicas de estas drogas. La evidencia existente sugiere que los pacientes cardiovasculares de alto riesgo y aquéllos con evidencia de enfermedad renal, el uso de un ARB más el bloqueador del canal cálcico es la combinación preferida debido al poder reno protector y beneficios CV, reduciendo los efectos adversos en pacientes con alteraciones metabólicas. (41)

Regímenes de dos drogas

El ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension) (20), fue designado para comprobar la hipótesis de que una combinación de un inhibidor de RAS con el amlodipine un bloqueador del canal del calcio sería superior a la combinación del mismo inhibidor de RAS con la hidroclorotiazida (HCTZ) reduciendo los eventos cardiacos y cerebrales en pacientes hipertensos de alto riesgo. Antes del ACCOMPLISH, el único estudio aleatorizado, doble-ciega para comparar los regímenes del 2 droga específicas era ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm). (21) El cual comparó los regímenes antihipertensivos basados en amlodipine o atenolol a los que se le adicionaron perindopril o bendroflumetiazida, respectivamente, en este estudio el régimen basado en amlodipine fue más eficaz en la prevención de eventos cardiovasculares que el régimen basado en atenolol. (21)

En el estudio ACCOMPLISH (20) participaron 11 506 pacientes hipertensos con alto riesgo para los cuales recibieron tratamiento con un IECA benazepril más amlodipine o HCTZ. Las características básicas de los 2 grupos eran similares. El objetivo primario era medir el tiempo transcurrido antes de la aparición del primer evento, definido infarto del miocardio (IMA) no fatal, ECV, ingreso por angina de pecho, revascularización coronaria, o resurrección después del arresto cardíaco súbito o muerte por causas cardiovasculares. El ensayo se detuvo detenido a los 30 meses, cuando de demostró un beneficio claramente superior en la reducción de eventos cardiovasculares y muerte, con la combinación benazepril-amlodipine que excedió el límite pre especificado. Aparecieron 552 eventos primarios en el grupo benazepril-amlodipine (9.6%) y 679 (11.8%), en el benazepril-HCTZ, demostrando una reducción absoluta de riesgo con la terapia del benazepril-amlodipine de 2.2% y una reducción de riesgo relativa de 19.6% (proporción de riesgo [HR], 0.80; P <.001).

El régimen del benazepril-amlodipine estuvo asociado también con una reducción relativa e riesgo 21.2% para la muerte por causas