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Citomegalovirus y virus herpes simple-1 en pacientes con COVID-19 ventilados mecánicamente

Citomegalovirus y virus herpes simple-1 en pacientes con COVID-19 ventilados mecánicamente

Autor principal: José María Bonell Goytisolo

Vol. XVII; nº 9; 377

Cytomegalovirus and Herpes Simplex-1 Virus in mechanically ventilated COVID-19 patients

Fecha de recepción: 16/03/2022

Fecha de aceptación: 29/04/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 9 – Primera quincena de Mayo de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 9; 377

Autores: 

José María Bonell Goytisolo (1)

María Esperanza Madrid Vergara (1)

Jaime Barceló Planas (1)

Carlos Daniel Corradini Pasarón (1)

Francisco Aliaga Lozano (2)

Francisco Javier Montero Clavero (1)

  • Hospital Quironsalud Palmaplanas. Camí dels Reis 308, 07010- Palma de Mallorca (España).
  • Microbiología. Clínica Rotger / Hospital Quironsalud Palmaplanas. (España).

Resumen: estudio acerca de la infección por citomegalovirus  (CMV) y herpes simple tipo 1 (VHS-1-) en los pacientes que se hallan ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) con COVID-19 y sometidos a ventilación mecánica por insuficiencia respiratoria, pues podrían actuar como patógenos oportunistas en esta situación. Analizamos a través un estudio retrospectivo a aquellos pacientes con necesidad de ventilación mecánica prolongada (más de 10 días) y se  realiza en muestras respiratorias (secreciones traqueales y bronquiales principalmente) la determinación de reacción en cadena de polimerasa (PCR) para dichos virus. Observamos una tendencia no estadísticamente significativa a una mayor mortalidad y tiempo de ventilación mecánica en aquellos con PCR positiva para al menos alguno de tales patógenos.

Palabras clave: COVID-19, citomegalovirus, virus herpes simple-1, UCI

Background: study about Cytomegalovirus (CMV) and Herpes Simplex-1 virus (HSV-1) infection in critically ill, mechanically ventilated COVID-19 patients in an intensive care unit (ICU). Such viruses may play a role as opportunistic pathogens in this situation. We analyze through a retrospective study patients with prolonged mechanical ventilation (more than 10 days) because of hypoxemic respiratory failure and perform polymerase chain reaction (PCR) in respiratory samples (tracheal aspiration mainly, also bronchoalveolar lavage). We observe a non-statistically significant trend towards a higher mortality and longer mechanical ventilation time in patients with positive PCR to at least one of such viruses.

Keywords: COVID-19, cytomegalovirus, herpes simplex-1 virus, ICU

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS)  https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.

La enfermedad por SARS-CoV-2 (COVID-19) supone la mayor pandemia conocida desde hace más de medio siglo y probablemente el mayor reto al cual se han enfrentado la mayor parte de los profesionales sanitarios. Entre los pacientes más graves con insuficiencia respiratoria secundaria a neumonía por COVID-19 se presentan numerosas complicaciones, especialmente en aquellos que precisan ventilación mecánica (VM) en algún momento de su evolución. Dentro de dichas complicaciones destacan las infecciones, tanto bacterianas como fúngicas (1). Las provocadas por virus han sido menos estudiadas, si bien pueden constituir un problema importante que puede retardar la evolución alargando el tiempo de VM o llegar incluso a complicar fatalmente el pronóstico. De entre los múltiples virus patógenos para los humanos destacan el Herpes Simple-1 (VHS-1) y el Citomegalovirus (CMV). El objetivo de este estudio es conocer la incidencia y repercusión clínica de la infección por CMV  y VHS-1  a nivel pulmonar en pacientes críticos con COVID-19.

Describimos a continuación nuestra experiencia observada.

Entre los meses de marzo 2020 y febrero 2021 fueron ingresados en nuestro servicio de Medicina Intensiva 51 pacientes con diagnóstico de COVID-19, de los cuales 32 recibieron VM durante 10 días o más. A aquellos con una duración de VM superior a dicho período  y  persistencia de hipoxemia severa (relación paO2/fiO2 <250 independientemente de los niveles de PEEP) se les solicitó cada 14 días una determinación en secreciones respiratorias de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para CMV y VHS-1, habitualmente en muestras de aspirado traqueal, solamente 5 de ellas se recogieron mediante lavado broncoalveolar.

La amplificación de ADN del virus se realizó mediante una técnica de amplificación a tiempo real basada en la PCR. Se realizó una PCR múltiple dirigida al gen de la glicoproteína B para detección de CMV y al gen LMP1 para detectar virus de Epstein-Barr (VEB). Paralelamente se realizó otra PCR múltiple dirigida al gen US6 para detectar VHS-1, al gen de la DNA polimerasa para detectar Herpesvirus tipo 2 (VHS-2) y al gen Single-stranded DNA-binding protein (ORF 29) para detectar Virus Varicela-Zóster (VVZ). Se trató de una determinación cualitativa.

En 9 pacientes (el 28% de todos los que recibieron VM > 10 días con hipoxemia severa) se detectó la presencia de CMV o VHS-1. En 5 se aisló exclusivamente VHS-1, en 2 casos solo CMV y en otros 2 ambos virus conjuntamente. Las características principales de los pacientes con CMV o VHS + y del resto se muestran a continuación (tabla 1). En los pacientes con PCR + para CMV y/o VHS-1 se observó un mayor tiempo de VM y una mayor mortalidad, si bien no podemos concluir que sea estadísticamente significativo dado el reducido tamaño muestral. Llama la atención asimismo que las dosis de corticoides recibidas fueron menores en aquellos con positividad para dichos virus. No se observaron diferencias en cuanto a la gravedad en la escala APACHE II, la presencia de inmunodeficiencia previa, el tratamiento con remdesevir o la aparición de otras infecciones bacterianas ocurridas durante su estancia en UCI.

La presencia tanto de CMV como VHS en muestras respiratorias de pacientes críticos en VM ha sido estudiada desde hace años. Papazian  describió la fisiopatología de la reactivación del CMV en pacientes críticos (2), observando que, si bien hay un potencial efecto patógeno y un posible impacto negativo, no hay pruebas directas de que ello provoque una peor evolución clínica. El grupo de López Roa también estudió la presencia de CMV y otros virus herpes en pacientes de UCI (3) y concluyó que la asociación con el herpes virus tipo 6 (VHS-6) está asociada a un peor pronóstico que la reactivación de cada virus por separado. En nuestro país el estudio prospectivo del Hospital Gregorio Marañón de 171 pacientes con neumonía asociada a VM observó que en el 13% se aisló VHS-1, asociándose a una mayor gravedad y peor pronóstico (4).

Ya en período de pandemia se han descrito entidades superinfecciosas como la aspergilosis pulmonar asociada a COVID-19 (CAPA) (5) o neumonías asociadas a VM por patógenos multirresistentes como Pseudomonas aeruginosas o enterobacterias con patrones de resistencia elevados (6). El papel de los virus oportunistas por su parte también está siendo sujeto de estudio. Un trabajo del grupo de Rennes (Francia) analizó 38 pacientes COVID-19 en VM y encontró que el 47% presentaron reactivación por CMV o VHS, asociándose a una mayor estancia en UCI aunque sin hallar diferencias estadísticamente significativas en la mortalidad (7). Otro estudio italiano retrospectivo realizado en dos centros y publicado recientemente ha hallado una reactivación a nivel pulmonar para VHS-1 del 29% en pacientes críticos con COVID-19 ventilados mecánicamente y con deterioro grave en la oxigenación, la gran mayoría fueron tratados con aciclovir y no se ha podido demostrar una mayor mortalidad asociada por tratarse de un reducido número de pacientes estudiados, un total de 41 (8).

Al ser la nuestra una muestra pequeña no hemos realizado un análisis de significación estadística, aunque se observa una tendencia a un peor pronóstico en cuanto a tiempo de VM y mortalidad. Destaca también que hubo menos pacientes en el grupo con PCR positiva para CMV y/o VHS que recibieron corticoides a dosis elevadas en comparación con el grupo sin dicha sobreinfección.

Está por dilucidar el papel patógeno que puedan tener CMV y VHS en pacientes COVID-19, si constituyen infecciones con potencial de complicar el pronóstico o si actúan como colonizadores con bajo poder patógeno. La situación de inmunodepresión provocada por la COVID-19 (enfermedad crítica, corticoides, linfopenia) puede constituir un factor de riesgo para desarrollar infecciones oportunistas (9,10). Nuestra actitud fue tratar a estos pacientes con antivíricos (aciclovir o ganciclovir) durante 10-14 días considerando  la potencial gravedad y la relativa poca toxicidad del tratamiento (11,12). En los pacientes con buena evolución clínica no se realizaron PCR de control, en aquellos con persistencia de hipoxemia severa o empeoramiento se solicitó PCR en 3 casos, la cual siguió siendo positiva, pero se consideró no prolongar más tiempo el tratamiento con antivíricos al ser pacientes con muy mal pronóstico y fallo respiratorio refractario que fallecieron días después.

Conclusiones:  La presencia de CMV y/o VHS a nivel pulmonar en pacientes en VM con COVID-19 es frecuente y puede implicar una infección por reactivación. Podría asociarse a un peor pronóstico si bien hacen falta más estudios para disponer de mayor evidencia.

Tabla 1. Características de los pacientes con PCR + para Herpesviridae y PCR negativa para tales virus.

VM >10 días y PCR CMV/VHS negativa VM >10 días y PCR CMV/VHS positiva

 
N pacientes 23 9
Edad  (mediana) 63 (RIC 57-71) 71 (RIC 63-77)
APACHE II (mediana) 15 (RIC 13-17) 16 (RIC 14-19)
Pacientes con inmunodeficiencia previa 2 (9%) 1 (11%)
Dosis total de corticoides recibida:
Sin corticoides (n) 1 1
Dosis bajas (n) 1 0
Dosis medias (n) 13 7
Dosis elevadas (n) 8 (35%) 1 (11%)
Tratamiento con remdesivir (n) 6 (26%) 3 (33%)
Tratamiento con tocilizumab (n) 1 1
Pacientes con episodios de infección respiratoria y/o bacteriemia nosocomial 18 (78%) 7 (78%)
Fracaso renal con necesidad de TCRR 2 0
Días de VM (mediana) 30 (RIC 15-48) 38 (RIC 32-55)
Mortalidad (n) 4 (17%) 4 (44%)

Nota: Inmunodeficiencia previa se considera una neoplasia reciente, enfermedad autoinmune, tratamiento con fármacos inmunosupresores o VIH. Dosis bajas de corticoides se considera una dosis total de hidrocortisona <1g, dosis medias se considera una dosis total de dexametasona <=60 mg o de hidrocortisona 2-4g, dosis elevadas se considera una dosis total de dexametasona ³60 mg o de metil-prednisolona >500 mg.  RIC= rango intercuartílico. TCRR = técnicas continuas de depuración extrarrenal.

Bibliografía

  1. Chen N, Zhou M, Dong X, Qu J, Gong F, Han Y, et al. Epidemiological and clinical characteristics of 99 cases of 2019 novel coronavirus pneumonia in Wuhan, China: a descriptive study. 2020;395(10223):507–513. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30211-7.
  2. Papazian L, Hraiech S, Lehingue S, Roch A, Chiche L, Wiramus S, Forel JM. Cytomegalovirus reactivation in ICU patients. Intensive Care Med. 2016 Jan;42(1):28-37. doi: 10.1007/s00134-015-4066-9.
  3. Lopez Roa P, Hill JA, Kirby KA, Leisenring WM, Huang ML, Santo TK, Jerome KR, Boeckh M, Limaye AP. Coreactivation of Human Herpesvirus 6 and Cytomegalovirus Is Associated With Worse Clinical Outcome in Critically Ill Adults. Crit Care Med. 2015 Jul;43(7):1415-22. doi: 10.1097/CCM.0000000000000969.
  4. Bouza E, Giannella M, Torres MV, Catalán P, Sánchez-Carrillo C, Hernandez RI, Muñoz P; Gregorio Marañón Task Force for Pneumonia. Herpes simplex virus: a marker of severity in bacterial ventilator-associated pneumonia. J Crit Care. 2011 Aug;26(4):432.e1-6. doi: 10.1016/j.jcrc.2010.10.008.
  5. Koehler P et al. Defining and managing COVID-19-associated pulmonary aspergillosis: the 2020 ECMM/ISHAM consensus criteria for research and clinical guidance. Lancet Infect Dis 2021; 21: e149–62. https://doi.org/10.1016/ S1473-3099(20)30847-1
  6. Gysin M, Acevedo CT, Haldimann K, Bodendoerfer E, Imkamp F, Bulut K, Buehler PK, Brugger SD, Becker K, Hobbie SN. Antimicrobial susceptibility patterns of respiratory Gram-negative bacterial isolates from COVID-19 patients in Switzerland. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2021 Sep 7;20(1):64. doi: 10.1186/s12941-021-00468-1. PMID: 34493302; PMCID: PMC8422836.
  7. Le Balc’h P, Pinceaux K, Pronier C, Seguin P, Tadié JM, Reizine F. Herpes simplex virus and cytomegalovirus reactivations among severe COVID-19 patients. Crit Care. 2020 Aug 28;24(1):530. doi: 10.1186/s13054-020-03252-3.
  8. Giacobbe DR, Di Bella S, Dettori S, Brucci G, Zerbato V, Pol R, Segat L, D’Agaro P, Roman-Pognuz E, Friso F, Principe L, Lucangelo U, Ball L, Robba C, Battaglini D, De Maria A, Brunetti I, Patroniti N, Briano F, Bruzzone B, Guarona G, Magnasco L, Dentone C, Icardi G, Pelosi P, Luzzati R, Bassetti M. Reactivation of Herpes Simplex Virus Type 1 (HSV-1) Detected on Bronchoalveolar Lavage Fluid (BALF) Samples in Critically Ill COVID-19 Patients Undergoing Invasive Mechanical Ventilation: Preliminary Results from Two Italian Centers. 2022 Feb 4;10(2):362. doi: 10.3390/microorganisms10020362. PMID: 35208817; PMCID: PMC8875622.
  9. Musuuza JS, Watson L, Parmasad V, Putman-Buehler N, Christensen L, Safdar N. Prevalence and outcomes of co-infection and superinfection with SARS-CoV-2 and other pathogens: A systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2021 May 6;16(5):e0251170. doi: 10.1371/journal.pone.0251170.
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