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Coagulación intravascular diseminada en leucemia promielocítica aguda

Coagulación intravascular diseminada en leucemia promielocítica aguda

Autor principal: Alberto Busmail Haylock

XVI; nº 16; 846

Disseminated intravascular coagulation in acute promyelocytic leukemia

Fecha de recepción: 02/07/2021

Fecha de aceptación: 18/08/2021

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 16 –  Segunda quincena de Agosto de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 16; 846

Autores:

Alberto Busmail Haylock- Médico General- Universidad Latina de Costa Rica- San José, Costa Rica

Beatriz Rey García-Médico General- Universidad Latina de Costa Rica-San José, Costa Rica

Fadile Busmail Haylock- Interno Universitario- Universidad Católica – San Pedro Sula, Honduras

Sonia Marcela Alvarado Lambur- Médico General- Universidad Latina de Costa Rica- San José, Costa Rica Fiorella López Castro- Médico General- Universidad Latina de Costa Rica

Stefano Salmeron Carvajal- Médico General- Universidad Latina de Costa Rica- San José, Costa Rica

Hamide Busmail Haylock- Estudiante universitario- Universidad Latina de Costa Rica-San José, Costa Rica

Resumen

La leucemia mieloide aguda, es una patología que se define como una expansión monoclonal de células mieloide inmaduras. Su clasificación depende de marcadores de superficies, citogenética y linaje celular. La leucemia promielocítica aguda, un subtipo de leucemia mieloide aguda, se caracteriza por tener la translocación (15; 17) (q22; q11-21) lo que resulta en la indiferenciación de células promielocíticas que predispone a la coagulación intravascular diseminada. La coagulación intravascular diseminada es un proceso patológico caracterizado por la activación excesiva de los factores de la coagulación.  Otros factores que contribuyen a la fisiopatología de la coagulación intravascular diseminada es la hipercoagulabilidad, hiperfibrinolisis y daño endotelial proporcionados por las células neoplásicas. La coagulación intravascular diseminada puede presentarse con una amplia sintomatología, siendo la hemorragia la manifestación más frecuente. En caso de no realizar un diagnóstico precoz, la coagulación intravascular diseminada puede progresar a fallo multisistemico. Su diagnóstico es clínico complementándose con exámenes de laboratorios.  Su manejo constituye de un diagnóstico temprano y administración de plasma fresco congelado, fibrinógeno, crioprecipitado, transfusiones plaquetaria y ácido all-trans retinoico con el fin de mitigar las propiedades trombogénicas.

Palabras clave: coagulación intravascular diseminada, leucemia promielocítica aguda, hemorragia, trombosis

Abstract

Acute myeloid leukemia is a pathological process defined as a monoclonal expansion of immature myeloid cells. Its classification depends on surface markers, cytogenetics, and cell lineage. Acute promyelocytic leukemia, a subtype of acute myeloid leukemia, is characterized by having the (15; 17) (q22; q11-21) translocation resulting in promyelocytic cell undifferentiation predisposing to a disseminated intravascular coagulation. Disseminated intravascular coagulation is a pathological process characterized by excessive activation of coagulation factors. Other factors that contribute to the pathophysiology of disseminated intravascular coagulation are hypercoagulability, hyperfibrinolysis, and endothelial damage provided by neoplastic cells. Disseminated intravascular coagulation can present with extensive symptoms, being hemorrhage the most frequent manifestation. If an early diagnosis is not made, disseminated intravascular coagulation can progress to multisystemic failure. Its diagnosis is clinical, supplemented with laboratory tests. Its management consists of an early diagnosis and administration of fresh frozen plasma, fibrinogen, cryoprecipitate, platelet transfusions and all-trans retinoic acid in order to mitigate the thrombogenic properties.

Keywords: disseminated intravascular coagulation, acute promyelocytic leukemia, hemorrhage, thrombosis

INTRODUCCION:

La leucemia mieloide aguda (LMA) es una patología que consiste en la expansión clonal de progenitores mieloide que se encuentran en la medula ósea y sangre periférica. La LMA tiene alteraciones genéticas provenientes de la célula madre hematopoyética que se acumulan con la edad. Dentro de las LMA existe un subtipo conocido como leucemia promielocítica aguda (LPA). Una de las manifestaciones clínicas es la coagulación intravascular diseminada (CID), secundario al efecto trombogénico de la LPA.  Actualmente, existe un mejor alcance en esta patología desarrollando nuevos tratamientos que han aumentado la supervivencia en pacientes jóvenes como en adultos mayores.

EPIDEMIOLOGIA:

Las leucemias agudas, tienen una incidencia menos del 3% de todos los canceres y la LMA representa el 1%. La LMA es una patología  que afecta más a los adultos mayores con una edad media de 65 años con un leve predominio en hombres. Dentro de la LAM, existe una variante conocida como leucemia promielocítica aguda que representa un 10% de los casos de LMA. (1)  Actualmente, no se conoce con exactitud la incidencia de CID en pacientes con LPA pero en una encuesta epidemiológica resultó que el 77.6% de los pacientes con LPA desarrollaron CID. (1)

FISIOPATOLOGIA

La LMA se ha clasificado por sus anormalidades citogenéticas, el linaje celular y sus marcadores de superficie. La leucemia aguda promielocítica posee la translocación (15; 17) (q22; q11-21) que es fundamental para su patogénesis. Existe un reordenamiento genético con el gen LPA, localizado en 15q22, y el gen RARA, localizado en 17q21, impidiendo la diferenciación durante la etapa promielocítica. El gen LPA  funciona como un supresor tumoral, mientras que el gen RARA posee actividades que promueven la diferenciación y supresoras del crecimiento celular resultando en una predisposición a la diseminación intravascular diseminada. (1, 2)

Existen tres aspectos fundamentales como parte de la patogénesis de la CID: estado de hipercoagulabilidad, hiperfibrinolisis y daño endotelial.

Los pacientes con LPA tienen un estado de hipercoagulabilidad de base debido a que las células neoplásicas poseen sustancias procoagulantes: factor tisular, procoagulante del cáncer y microparticulas, que activan la cascada de coagulación, agotando los factores de coagulación. (1)

La hiperfibrinolisis en la LPA es secundario a la producción aberrante de varios factores celulares. Inicialmente, la producción de activador tisular del plasminógeno y activador del plasminógeno urinario, activa el plasminógeno. Asimismo, hay una expresión de anexina II en la superficie de las células de la LPA, lo cual convierte el plasminógeno en plasmina. De último, las células neoplásicas producen elastasas que hidrolizan el fibrinógeno y degradan las inhibidores fibrinolíticos.  (1)

El daño endotelial ocurre por la producción de citoquinas generadas por la LPA. No obstante, las interleucinas IL-1B, IL-6 y factor de necrosis tumoral alfa disminuyen la regulación de la trombomodulina, pero aumentan la expresión del factor tisular e inhibidor del activador del plasminógeno. (1,6) Estos aspectos previamente mencionados, resultan en una coagulopatía de consumo.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Los pacientes con LPA presentan manifestaciones clínicas relacionadas con fallo de la medula ósea, infiltración de células inmaduras o coagulopatía de consumo. Al existir la CID, más del 90% de los pacientes van a presentar hemorragias en múltiples sitios: gingival, vagina, catéteres, piel, entre otros. (3)   A nivel dermatológico, el paciente va a presentar hematomas, equimosis, purpura y/o petequias. En caso de no hacer el diagnóstico a tiempo, la CID progresa a hemorragia masiva causando daño a órgano blanco que puede resultar en un fallo multisistémico. (4) Pacientes con insuficiencia renal secundaria a CID pueden presentar oliguria y anuria. Daño a nivel pulmonar se manifiesta  con disnea y hemoptisis si existe hemorragia pulmonar. Pacientes pueden presentar manifestaciones neurológicas si existe hemorragia o isquemia a nivel cerebral. La CID puede resultar insuficiencia hepática manifestándose como en ictericia.(5,6)

Aparte de la hemorragia, los pacientes pueden tener manifestaciones trombóticas, tanto venosas como arteriales. Dependiendo del lugar que se instaure el trombo, el paciente puede presentar diferentes sintomatologías. Por ejemplo, un paciente puede desarrollar dolor torácico secundario a la oclusión coronaria. (7)

DIAGNOSTICO

En la actualidad, no existe un examen de referencia para el diagnóstico de CID. Hay 5 sistemas diferente de puntuación para diagnosticar CID (8), tomando en cuenta el examen físico y laboratorio. En los estudios de coagulación, se documentara una anemia con trombocitopenia, prolongación del tiempo de protrombina, disminución del fibrinógeno y la degradación de fibrina. En el frotis de sangre periférica se puede observar esquistocitos secundario a la ruptura de glóbulos rojos cuando atraviesan trombos. (9)

TRATAMIENTO

La CID es una complicación hemorrágica que usualmente se presenta en pacientes que están siendo tratados por LPA.  . Es importante brindar apoyo intensivo en paciente con CID secundaria a LPA mediante la infusión de: plasma fresco congelado, fibrinógeno, crioprecipitado y transfusiones plaquetarias con el fin de mantener los niveles de fibrinógeno y plaquetas por encima de 100-150 mg/dL y 30-50 × 109/L, respectivamente. Sin embargo se ha demostrado que la infusión de dichos componentes no es suficiente para contrarrestar la coagulopatía por lo que nuevos tratamientos han sido desarrollados.

 En la mayoría de los casos, el ácido all-trans retinoico, muestra una mejoría inmediata. (11)  Estudios in vivo, han reportado que el ácido all-trans retinoico disminuyen la regulación del factor tisular y aumenta la regulación de la trombomodulina en células endoteliales. (10)

Recientemente, la trombomodulina soluble humana recombinante  fue aprobada en Japón para el uso de la CID. Dicho fármaco  ha demostrada alta eficacia en el manejo de la DIC, debido a su mecanismo de acción (11).  La trombomodulina se expresa en las células endoteliales,  se une a la trombina formando un complejo de trombina-trombomodulina. Este complejo activa la proteína C resultando en una inactivación los factores VIIIa y Va.  El uso de trombomodulina soluble humana recombinante ha demostrado ser eficaz y seguro en personas con CID y APL concomitantemente. (11, 12, 13)  Entre los beneficios que ha demostrado la trombomodulina soluble humana recombinante,  es en la mejoría de los niveles de fibrinógeno y del tiempo de protrombina, sin complicaciones trombóticas ni hemorrágicas.

CONCLUSION

La CID es una complicación potencialmente mortal que ocurre con frecuencia en pacientes con neoplasias hematológicas. Es fundamental la temprana sospecha clínica de la CID con el fin de prevenir un fallo multi-sistemico ya que es un cuadro de instauración súbita. Su progresión es rápida y repercute en órganos de alta vasculatura, por lo cual es fundamental una historia clínica y examen físico minucioso, que se complementa con exámenes de laboratorio. La introducción de fármacos como el  ácido all-trans retinoico, ha mejorado dramáticamente el resultado clínico de la CID, pero la incidencia de eventos hemorrágicos y trombóticos sigue siendo mayor de lo esperado.

El descubrimiento de la trombomodulina soluble humana recombinante ha facilitado una nueva era de investigación, centrándose en la importancia entre la relación de la coagulación y la inflamación. Este descubrimiento ha servido de modelo terapéutico para otras patologías con disfunción endotelial. La trombomodulina soluble humana recombinante, con su función anticoagulante,  anti- fibrinolitico, antiinflamatorio y citoprotector ha demostrado ser una estrategia terapéutica que mitiga la CID. Debido a que la CID puede ocurrir como resultado de diversas enfermedades, como infecciones graves y tumores malignos, se necesitan más ensayos clínicas utilizando la trombomodulina soluble humana recombinante, en diversas situaciones para conocer sus indicaciones.

Conflicto de interés

Los autores niegan tener conflictos de interés

Financiamiento

Autofinanciado

BIBLIOGRAFIA

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