Fusobacterium nucleatum en pacientes con periodontitis y su asociación con los pólipos colorrectales

Fusobacterium nucleatum en pacientes con periodontitis y su asociación con los pólipos colorrectales

Autora principal: Yesenia Zamora Ramírez

Vol. XVIII; nº 11; 498

Fusobacterium nucleatum in patients with periodontitis and its association with colorectal polyps

Fecha de recepción: 14/05/2023

Fecha de aceptación: 05/06/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 11 Primera quincena de Junio de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 11; 498

Autores: Yesenia Zamora Ramírez, Enrique Díaz Jáuregui, Mara Gómez Flores, Nicolás Addiel Serafín Higuera, Zureya Fontes García

• Departamento de Periodoncia, Facultad de Odontología Mexicali, Universidad Autónoma de Baja Mexicali, Baja California, México.
• Facultad de Odontología Mexicali, Universidad Autónoma de Baja Mexicali, Baja California, México.

RESUMEN

En los últimos años, se ha informado que Fusobacterium nucleatum (F.n.), un periodontopatógeno involucrado en la periodontitis crónica, puede cumplir un rol relevante en la progresión del cáncer colorrectal. En las Enfermedades periodontales (EP) el cambio microbiano que conlleva a una disbiosis no solo afecta los tejidos de soporte de los órganos dentarios, sino que se ha relacionado con su participación en diversas afecciones a nivel sistémico. De esta manera, a través de la presencia de F.n., se ha considerado como un factor de riesgo potencial para el inicio y la progresión de pólipos de colon a un carcinoma colorrectal. Aunque esta relación no es del todo clara, se han identificado asociaciones indirectas de la EP, pólipos y carcinoma colorrectal.

Palabras clave: enfermedad periodontal, pólipos de colon, cáncer colorrectal, Fusobacterium nucleatum.

ABSTRACT

In recent years, it has been reported that Fusobacterium nucleatum (F.n.), a periodontal pathogen involved in chronic periodontitis, may play a relevant role in the progression of colorectal cancer. In periodontal diseases (PD), the microbial change that leads to dysbiosis not only affects the supporting tissues of the dental organs but has also been related to their participation in various conditions at the systemic level. Thus, through the presence of F.n., it has been considered as a potential risk factor for the initiation and progression of colon polyps to colorectal carcinoma. Although this relationship is not completely clear, indirect associations of PD, polyps and colorectal carcinoma have been identified.

Keywords: periodontal disease, colon polyps, colorectal cancer, fusobacterium nucleatum.

Los autores de este manuscrito declaran que todos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. El manuscrito es original y no contiene plagio, la información incluye las citas correspondientes. No ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. No hace uso de pacientes y no incluye imágenes o gráficos.

INTRODUCCIÓN

El término enfermedades periodontales (EP) abarca un conjunto de afecciones inflamatorias crónicas de la encía, el hueso y el ligamento periodontal que sostienen los dientes. La enfermedad periodontal inicia con gingivitis, una inflamación localizada de la encía ocasionada por bacterias en la placa dental, que es una biopelícula microbiana que se forma en los dientes y encías. La periodontitis ocurre cuando la gingivitis no tratada progresa a la pérdida de dichas estructuras, creando bolsas periodontales profundas y que ocasionalmente pueden conducir a la pérdida de dientes. 1

De acuerdo con un informe reciente de la Asociación Dental Americana, la periodontitis, la forma más grave de enfermedad periodontal, afecta a más del 40% de la población estadounidense de 30 años o más. 2

Patógenos periodontales como P. gingivalis y F. nucleatum estimulan la formación de tumores a través de la interacción directa con las células epiteliales orales, siendo esto mediado por el sistema inmunológico innato del huésped. 3

Es aceptado que la condición en la cual los cánceres colorrectales (CCR) suelen derivarse de pólipos colorrectales benignos. Los pólipos colorrectales son altamente prevalentes y afectan a la mayoría de los adultos según datos recientes de detección endoscópicos. 4

El CCR es el tercer cáncer más común, según Cancer Statistics 2018, representa el 10,2% de los casos de cáncer y el 9,2% de las muertes por cáncer en todo el mundo. La incidencia de este tipo de cáncer se relaciona con gran variedad de factores. 5

Diversos estudios han tratado de abordar la relación entre la enfermedad periodontal y el cáncer colorrectal, sin embargo, las conclusiones son inconsistentes. 5

Esta revisión bibliográfica pretende analizar los resultados de la investigación actual acerca de la relación entre la EP y la presencia de pólipos colorrectales en el desarrollo del CCR. Se ha asociado la presencia de bacterias periodontopatógenas en el tracto gastrointestinal, lo que en algunos estudios se ha determinado como un factor ante el desarrollo de cáncer colorrectal, por lo tanto, el objetivo es revisar a fondo la evidencia existente de esta relación.

METODOLOGÍA

Revisión bibliográfica de tipo narrativa que se basa en la búsqueda de artículos actuales del año 2016- 2021. Esta búsqueda se llevó a cabo en la principal base de datos electrónica: PubMed con las palabras clave “enfermedad periodontal”, “pólipos de colon”, “cáncer colorrectal”, “Fusobacterium nucleatum”.

Para la selección de los artículos incluidos en el presente trabajo se utilizaron los siguientes criterios de selección:

• Criterios de inclusión:
  • Artículos publicados en los últimos 6 años
  • Estudios realizados en humanos de un rango de 40-70 años
  • Estudios publicados en idioma inglés y español

• Criterios de exclusión:
  • Artículos publicados hace 6 años o más
  • Artículos publicados en otros idiomas que no fueran inglés o español
  • Artículos que no tuvieran relación entre la asociación de la EP y los pólipos de colon

Búsqueda inicial

124720

Tras la restricción de 5 años de publicación

20572

Aplicación de criterios de inclusión y exclusión

30

RESULTADOS

Enfermedad periodontal

La EP es una de las enfermedades inflamatorias crónicas orales más frecuentes, incluidas la gingivitis y la periodontitis, se asocia con una variedad de infecciones microbianas, como Treponema denticola, Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum), Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis), Tannerella forsythia y Actinobacillus actinomycetemcomitans. La EP produce mediadores inflamatorios y productos microbianos, que pueden conducir a la colaboración microbiana y disbiosis, alterar la respuesta inmune humana y causar otros problemas de salud. La prevalencia de periodontitis grave en todo el mundo es del 11%, con una tasa de incidencia de 701 por 100.000 personas. 5

Las EP ya no pueden considerarse infecciones bacterianas simples. Más bien, son enfermedades complejas de naturaleza multifactorial que involucran una complicada interacción entre la microbiota subgingival, las respuestas inmunes e inflamatorias del huésped y factores modificadores ambientales. 1,6

Gingivitis

La gingivitis inducida por biofilm se define como una inflamación localizada por el acúmulo de biofilm de placa dentobacteriana, en el tejido gingival, que suele no extenderse hasta la inserción periodontal (ligamento periodontal, cemento, hueso alveolar). Es reversible por medio de una disminución y control de la cantidad de biofilm supra y subgingival por el odontólogo y el paciente. La gingivitis es un factor de riesgo para el desarrollo de periodontitis y su manejo se basa en métodos de prevención. Los signos clínicos de la gingivitis inducida por biofilm incluyen sangrado al sondaje, inflamación observada como pérdida del margen gingival con forma de filo de cuchillo y papilas redondeadas, enrojecimiento y dolor al sondaje. Los síntomas referidos por el paciente incluyen sangrado gingival, dolor, halitosis, dificultad al comer. Además, se ve reflejado en efectos estéticos, así como la disminución de la calidad de vida asociada con la salud oral. 7

Periodontitis

La periodontitis está caracterizada por la pérdida de soporte de los tejidos periodontales a causa de una disbiosis microbiana. Por lo tanto, para identificar un caso de periodontitis, se identifica una pérdida de inserción clínica interproximal (CAL) en dos o más dientes no adyacentes, o una CAL vestibular ≥ 3mm con bolsas de >3 mm en dos o más dientes. ⁷

Pólipos colorrectales

En el Diccionario Médico Ilustrado de Dorland, se define al pólipo como una excrecencia mórbida. Los pólipos están relacionados con pólipos adenomatosos debido al progreso de su patología e histología microscópica. 8

Los pólipos adenomatosos se dividen en tres grupos: tubular, velloso y túbulo-velloso (una mezcla de ambos patrones de crecimiento). Estos grupos dependen del grado de displasia, la existencia del adenocarcinoma en el adenoma y el tipo de histología.8

Varios factores de riesgo están asociados con los pólipos de colon adenomatosos. Los más importantes incluyen el género, la raza, el tabaquismo y la obesidad. 8

Los pólipos hiperplásicos, que antes se consideraban que no tenían potencial maligno, ahora se reconocen como parte de un grupo más grande de pólipos conocidos como pólipos dentados. Los pólipos dentados pueden progresar a CCR. Las lesiones serradas, caracterizadas histológicamente por las estrías de las criptas colónicas, se clasifican en tres subgrupos: pólipos hiperplásicos, adenomas serrados sésiles o pólipos y adenomas serrados tradicionales. ⁹ Torlakovic y otros describieron proliferaciones anormales en pólipos dentados colorrectales que se parecían superficialmente a pólipos hiperplásicos, pero que se podían distinguir histológicamente en función de sus características arquitectónicas anormales, e introdujeron el término «adenoma dentado sésil». Actualmente, estos pólipos se clasifican como adenoma/pólipo dentado sésiles (SSA/P) de acuerdo con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud. 10

La gran mayoría de los pólipos colorrectales se comportan de manera benigna y, por supuesto, nunca se convertirán en cáncer. Además, aunque el momento preciso y la secuencia de eventos para la progresión al cáncer aún no se han aclarado completamente, el tiempo de permanencia típico para esta transformación poco frecuente es probablemente de una década o más, ya sea a través de la secuencia clásica de adenoma-carcinoma o la vía pólipo dentado. Al tener en cuenta todos estos factores, es evidente que el CCR se puede prevenir eficazmente mediante la detección y eliminación de pólipos colorrectales displásicos benignos. ⁴

Se puede considerar que los pólipos colorrectales de menos de 10 mm de tamaño se comportan de manera benigna y los pólipos grandes que miden 1-2 cm albergan cáncer invasivo en sólo alrededor del 1% de los casos o menos. 4

Las lesiones diminutas se pueden ignorar de forma segura durante al menos cinco años, y las lesiones grandes generalmente deben derivarse para polipectomía, una técnica mínimamente invasiva para la eliminación quirúrgica de uno o varios pólipos, a pesar de que su riesgo inmediato es relativamente pequeño a menos que sea similar a una apariencia de masa. 4

La vigilancia del pólipo de colon ahora representa el 25% de todas las colonoscopias realizadas. La evidencia de la vigilancia de la colonoscopía reduce la incidencia o mortalidad por cáncer colorrectal (CCR) es débil. La composición de las lesiones basales y la calidad del examen basal son dos factores principales que contribuyen a la CCR posterior a la colonoscopia. 11

Cáncer colorrectal

El CCR es la cuarta causa principal de muertes por cáncer en todo el mundo y la tasa de supervivencia a cinco años es de casi el 65%. 3,12,13,14, 15

Más de 100 billones de microorganismos residen en el tracto intestinal y desempeñan un papel extremadamente importante en la salud humana. Estos microbios mantienen la homeostasis intestinal regulando diversas actividades biológicas, como la barrera mucosa, las funciones inmunitarias y metabólicas. Una vez dañado el equilibrio intestinal, puede causar numerosas enfermedades intestinales, incluidas las enfermedades inflamatorias intestinales y las neoplasias colorrectales.12

Los exámenes de detección permiten tanto la prevención como la detección temprana, reduciendo así sustancialmente la morbilidad y mortalidad por CCR. En general, el CCR surge de lesiones precancerosas, principalmente adenomatosas, y pólipos dentados, lo que permite una ventana terapéutica para la intervención. La extirpación de estos pólipos reduce significativamente la incidencia y mortalidad de CCR. La colonoscopia es la herramienta de detección preferida porque permite el examen directo de la mucosa colorrectal y la eliminación de pólipos con potencial maligno. 13

La incidencia de CCR es mayor en los hombres que en las mujeres y mucho mayor en los países desarrollados. Como su nombre indica, el CCR se desarrolla inicialmente en el colon o el recto. La mayoría de las veces, la fase incipiente de este tipo de cáncer está representada por un crecimiento de pólipos en la capa más profunda del colon o recto. Una vez que se forman los pólipos, pueden volverse cancerosos generalmente en unos pocos años.

No todos los pólipos se vuelven cancerosos. La principal característica de un pólipo que conduce a su malignidad es su tipo. Los pólipos adenomatosos o adenocarcinomas, que generalmente son precancerosos, representan el 96 % de los CCR. Los pólipos hiperplásicos y pólipos inflamatorios son más comunes, pero generalmente no son precancerosos. Los microorganismos ubicados en los intestinos desempeñan un papel crucial en la digestión de alimentos, la síntesis vitamínica y la protección contra patógenos. El desequilibrio bacteriano intestinal se asoció fuertemente con un mayor riesgo de CCR.8

Uno de los principales objetivos de la evaluación endoscópica de cualquier pólipo colorrectal es determinar si contiene cáncer invasivo. En lugar del análisis histopatológico, el endoscopista puede hacer una evaluación preliminar basada en varias características morfológicas que pueden predecir la probabilidad de cáncer invasivo. La estratificación del riesgo se basa en la presencia de cualquiera de los siguientes predictores: tamaño de pólipos, ulceración, induración, friabilidad y fijación a la pared colónica. 13

En los últimos años, la vía de neoplasia dentada donde los pólipos dentados surgen como cáncer colorrectal ha ganado considerable atención como una nueva vía cancerígena. 16

Se ha asociado con una alta abundancia de F. nucleatum y Clostridium difficile en la microbiota intestinal de los pacientes con carcinoma colorrectal. 3,13,14,15

Estudios transversales previos sobre precursores de CCR sugirieron un mayor riesgo de adenomas convencionales entre individuos con periodontitis, especialmente adenomas avanzados proximales, mientras que ningún estudio ha examinado la asociación con pólipos dentados. ²

Relación EP, pólipos y cáncer colorrectal

En la última década se ha visto un rápido aumento en el interés en comprender la relación entre la salud bucal y el riesgo de cáncer. 2

Un microbioma oral disbiótico puede inducir inflamación local y sistémica en el contenido de desregulación inmune. La comunidad microbiana periodontal alterada también puede inducir disbiosis de la microbiota intestinal. El microbioma inflamado resultante podría generar un entorno propicio para la colitis y los cánceres gastrointestinales. 2

El exceso resultante de patógenos orales puede inducir inflamación del huésped y desregulación inmune, ya sea directamente a través de bacteriemia/endotoxemia y difusión sistémica de mediadores inflamatorios, o indirectamente por alteración de la composición microbiana intestinal. En comparación con los individuos sanos, los pacientes diagnosticados con CCR tuvieron tasas de transmisión más altas de bacterias de la cavidad oral al intestino, especialmente para cepas asociadas con CCR, como Fusobacterium nucleatum, Parvimonas micra y Peptostreptococcus stomatis. 2

La comprensión de que la salud oral está vinculada a la enfermedad sistémica y puede afectar la progresión o el desarrollo de diversas enfermedades ha llevado a la búsqueda de biomarcadores en la cavidad oral que puedan detectar enfermedades sistémicas. La cavidad oral es fácilmente accesible, lo que permite pruebas no invasivas en la mayoría de los casos; y los pacientes generalmente visitan a los dentistas con más frecuencia que los médicos generales. Por lo tanto, el uso de la cavidad oral para el diagnóstico temprano de la enfermedad sistémica debería aumentar la probabilidad de un tratamiento exitoso de muchas enfermedades no orales. 3

Fusobacterium nucleatum

Una bacteria que ha atraído tanta atención recientemente en los estudios de microbiomas de cáncer colorrectal es Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum). 17,18

F. nucleatum es una bacteria anaerobia gram negativa obligatoria en la cavidad oral y desempeña un papel en varias enfermedades orales, incluyendo periodontitis y gingivitis. Recientemente, varios estudios han informado que el nivel de F. nucleatum está significativamente elevado en adenomas y carcinomas colorrectales humanos en comparación con el del tejido normal adyacente. 12

F. nucleatum ha evolucionado en estrecha asociación no solo con las células y tejidos de mamíferos que se encuentran en la cavidad oral, sino también con la microbiota oral. En una biopelícula de placa dental, F. nucleatum desempeña un papel estructuralmente de apoyo como organismo puente, conectando colonizadores primarios como las especies de Streptococcus con los colonizadores secundarios en gran medida anaeróbicos a los que también puede unirse, incluidos Porphyromonas gingivalis y Aggregatibacter. Aunque las biopelículas orales a las que ayuda a coordinar se encuentran en las superficies dentales de individuos sanos, F. nucleatum también es importante en la periodontitis, ya que da forma directa a las respuestas del huésped y aumenta la infectividad de otros patógenos. Específicamente, F. nucleatum puede inducir la expresión del péptido antimicrobiano β-defensina 2 y las citocinas proinflamatorias, incluidas la IL-6 y la IL-8, en el epitelio oral. 17

Varias investigaciones asociadas a Fusobacterium spp. y el cáncer de colon mostraron el papel directo o indirecto de Fusobacterium spp. en el cáncer de colon y sigue sin estar claro, pero algunos estudios demostraron que la abundancia de Fusobacterium spp. en el tejido intestinal asociado con algunos trastornos sugiere que Fusobacterium spp. puede ser la causa del carcinoma colorrectal. 19

Aunque F. nucleatum se asocia con enfermedades periodontales y endodónticas, se encontró en mayor densidad en pacientes con CCR en comparación con salud a través del análisis cuantitativo de la secuencia de ADNr 16S de PCR y bacterias, incluidos los tejidos tumorales y las heces. 20

DISCUSIÓN

La enfermedad periodontal es una de las enfermedades inflamatorias más comunes en adultos. En 2010, se informó que 3.900 millones de personas en todo el mundo tenían enfermedad periodontal, con una prevalencia de periodontitis leve del 35% y una periodontitis de moderada a grave del 11%. A medida que la población mundial envejece, las enfermedades periodontales se han convertido en un importante problema de salud pública y una carga en aumento para el sistema de salud. 3

La cavidad oral está poblada por un gran número de especies de bacterias que forman comunidades polimicrobianas llamadas biopelículas. La biopelícula formada por la microbiota oral incluye especies simbióticas y potencialmente patógenas. 21

A lo largo de los años, se han acumulado pruebas que vinculan las enfermedades orales con muchas enfermedades no orales y sistémicas, como el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, la diabetes tipo 2, las infecciones del tracto respiratorio, los resultados adversos del embarazo y las enfermedades neurodegenerativas. 3

Arora. M et al. encontraron que la enfermedad periodontal aumentaba el riesgo de cáncer en un estudio prospectivo, de los cuales el cáncer del tracto digestivo y el cáncer colorrectal aumentaron en un 34%. 5

Li W encontró una asociación entre la EP y el CCR. La EP puede ser un indicador potencial de riesgo para la aparición y el desarrollo de CCR, sin embargo, sugiere que son necesarios más estudios para evaluar la causalidad. Indica que el tratamiento periodontal efectivo podría ser una valiosa medida preventiva para la CCR. 22

Una mala salud bucal podría aumentar la inflamación sistémica, conducir a una respuesta inmune local demasiado agresiva y potencialmente alterar la mi crobiota intestinal por patógenos que causan enfermedad periodontal, y por lo tanto podría tener implicaciones importantes para el desarrollo del cáncer colorrectal. 23

Je-Ming Hu en su estudio reveló que la incidencia acumulada de CCR fue significativamente mayor en pacientes con EP que en aquellos sin EP. Después del ajuste por edad, sexo y comorbilidades, los pacientes con EP se asociaron con un riesgo significativamente mayor de CCR en comparación con aquellos sin EP. 24

Chun-han lo, coincide que las personas con antecedentes de enfermedad periodontal y posiblemente un mayor número de pérdida de dientes podrían tener un riesgo modestamente mayor de desarrollar pólipos dentados y adenomas convencionales. Los hallazgos sugieren un papel potencial del microbioma oral en la CCR y merecen confirmación en otras poblaciones, preferiblemente racialmente diversas. 2

En un estudio prospectivo de cohortes, el número de dientes y los antecedentes de pérdida ósea periodontal se evaluaron por separado. En comparación con las mujeres con 25 a 32 dientes naturales, se encontró que las mujeres con menos de 17 dientes naturales tenían un mayor riesgo de cáncer colorrectal. También se observaron asociaciones significativas para el cáncer de colon proximal y cáncer de recto, pero no para el cáncer de colon distal. En comparación con las mujeres sin pérdida de hueso periodontal, hubo una sugerencia (aunque no estadísticamente significativa) de un mayor riesgo de cáncer colorrectal entre aquellas con enfermedad periodontal de moderada a grave. 23,25

En un estudio de Nishikawa M, de cohortes de 341 pacientes, los dentistas evaluaron el entorno oral para detectar enfermedades periodontales, estado de higiene, sequedad de boca y lengua. Todos los pacientes recibieron instrucciones de cepillado dental. La enfermedad periodontal se aisló como factor de riesgo independiente para CCR. Otras variables del entorno oral, como el estado de higiene, la sequedad de boca, la descamación en la lengua y los muñones dentales, no tuvieron un impacto significativo. 26

Lee encontró una fuerte asociación entre la salud oral y el adenoma colorrectal. La periodontitis y la pérdida de dientes se asociaron con adenoma colorrectal en la misma medida que una ingesta moderada de alcohol o fumar >30 paquetes-año. 27

Otro estudio transversal evaluó los factores predictivos para los CCR proximales y los CCR proximales avanzados con respecto a la periodontitis. Se encontró que los sujetos con periodontitis tenían un riesgo significativamente mayor de presencia de CCR proximales y CCR proximales avanzados en comparación con sujetos sin periodontitis, independientemente de la edad, el sexo, el tabaquismo y otros factores de riesgo conocidos para los CCR, aunque la periodontitis no fue un factor de riesgo significativo para la presencia de CCR generales y CCR avanzadas. 28

La asociación con la enfermedad periodontal y el número de pérdida de dientes fueron generalmente más fuertes para pequeños pólipos dentados y adenomas convencionales avanzados. El riesgo de adenomas convencionales avanzados asociados con la enfermedad periodontal aumentó significativamente. 2

CONCLUSIONES

Comprender cómo son las cepas y los niveles de F. nucleatum en la boca y el intestino afectan el riesgo de cáncer colorrectal puede servir para dar a conocer quiénes serían candidatos adecuados para intervenciones enfocadas en la modulación de F. nucleatum. ¹⁷

Fusobacterium nucleatum podría ser el agente causante de lesiones malignas como el cáncer colorrectal, el cáncer de páncreas y el cáncer oral de células escamosas. La higiene bucal eficaz, la salud personal, el uso de alimentos probióticos, un tratamiento rápido y eficaz de la infección podría prevenir el cáncer colorrectal. 19

Por lo tanto, especies bacterianas orales pueden contribuir a la carcinogénesis, en particular, Fusobacterium nucleatum y Porphyromonas gingivalis. Sin embargo, la solidez de los hallazgos de estas investigaciones se ve obstruida por la heterogeneidad de los métodos utilizados para medir las enfermedades orales, el tratamiento de los factores de confusión, el diseño del estudio, las plataformas empleadas para el análisis microbiano y los tipos de muestras analizadas.29

F. nucleatum es una bacteria comensal oral bien conocida que forma parte de las comunidades en la placa dental típica en los dientes humanos que está involucrada con enfermedades periodontales. La participación de F. nucleatum en la carcinogénesis y el desarrollo de CCR ha atraído la atención en el campo de la investigación de la CCR. Es importante destacar que el enriquecimiento de F. nucleatum se observa con frecuencia en los tejidos OSCC en comparación con los tejidos sanos de la mucosa oral. Sin embargo, los roles de F. nucleatum en OSCC aún no están claros. 30

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