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Guía de diagnóstico rápido de Síndrome de Cushing

Guía de diagnóstico rápido de Síndrome de Cushing

Autor principal: Josafath Mondragón Bustos

Vol. XVIII; nº 7; 332

Cushing’s Syndrome Quick Diagnosis Guide

Fecha de recepción: 12/03/2023

Fecha de aceptación: 12/04/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVIII. Número 7 Primera quincena de Abril de 2023 – Página inicial: Vol. XVIII; nº 7; 332

Autores: Josafath Mondragón Bustos, Johel Mondragón Bustos, Lucía Sala De Andreis, Ricardo Montero Zamora

Investigadores independientes, San José, Costa Rica

Declaración de buenas prácticas: Los autores del manuscrito declaramos que todos hemos participado en la elaboración de los artículos y no se encuentran conflictos de intereses. La investigación e ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS). El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Hemos obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Hemos preservado las identidades de los pacientes.

Resumen

El síndrome de Cushing es una patología que se manifiesta debido a una exposición prolongada a glucocorticoides en altas concentraciones de causa endógena o exógena, en la mayoría de los casos dado por el consumo de los mismos de manera terapéutica. Se clasifica en dependiente o independiente de ACTH aunque cursen ambos con los mismos síntomas y signos de hipercortisolismo, los cuales se manifiestan como alteraciones a nivel cutáneo, metabólico, cardiovascular, menstrual y psiquiátrico entre otros. Se deben realizar distintas pruebas de escrutinio para SC ( Síndrome de Cushing) como le medición de cortisol en orina 24 horas y la prueba de supresión con dosis baja de dexametasona entre otras, una vez confirmado el diagnóstico se deben emplear estudios de imágenes como TAC, RMN hipofisiaria o Ultrasonido abdominal para orientar y definir el manejo de la patología. El SC actualmente dependiendo de la causa y complicaciones  se da un manejo quirúrgico o medico con ketoconazol siendo el fármaco de elección en el manejo médico

Palabras clave

Síndrome de Cushing, Cortisol, Dexametasona, Corticotropina, Hipotálamo, Hipófisis, Glándula, ACTH, Hipercortisolismo, TAC, Resonancia Magnética, Ketoconazol

Abstract

Cushing’s syndrome is a pathology that manifests itself due to prolonged exposure to glucocorticoids in high concentrations of endogenous or exogenous cause, in most cases given by their consumption therapeutically. It is classified as dependent or independent of ACTH, although both present the same symptoms and signs of hypercortisolism, which are manifested as alterations at the cutaneous, metabolic, cardiovascular, menstrual and psychiatric levels, among others. Different screening tests for CS (Cushing’s Syndrome) should be performed, such as the measurement of cortisol in 24-hour urine and the low-dose dexamethasone suppression test, among others. Once the diagnosis is confirmed, imaging studies such as CT should be used. Pituitary MRI or abdominal ultrasound to guide and define the management of the pathology. Currently, depending on the cause and complications, CS is given surgical or medical management with ketoconazole, being the drug of choice in medical management.

Keywords

Cushing’s syndrome, Cortisol, Dexamethasone, Corticotropin, hypothalamus, hypophysis, Gland, ACTH, Hypercortisolism, TAC, MRI, Ketoconazole

Introducción

El síndrome de Cushing se presenta debido a una exposición prolongada a elevadas concentraciones de glucocorticoides, esto puede ocurrir por diversas causas, se presenta de forma exógena debido a el consumo de glucocorticoides terapéuticos en dosis altas usualmente y en forma endógena debido a un exceso de producción de cortisol causado por lesiones tumorales hipofisarias  (Causa mas frecuente de Síndrome de Cushing endógeno), suprarrenales como un adenoma, carcinoma, hiperplasia, o en otras localizaciones ectópicas. Su presentación clínica es muy diversa y puede presentar obesidad central, acumulación de grasa a nivel cervical y supraclavicular, atrofia muscular, estrías purpureas en abdomen, irregularidades menstruales, alteraciones cardiovasculares, metabólicas, psiquiátricas y osteoporosis. Han habido dificultades para su diagnóstico debido a su variabilidad clínica y bioquímica dentro de las cuales se pueden mencionar su variabilidad metodológica en cuanto a mediciones hormonales, sus presentaciones clínicas atípicas, falta de recurso humano para su diagnóstico y carencia de pruebas bioquímicas para diferenciar entre Cushing y pseudo-Cushing en diferentes zonas. Podemos clasificar el síndrome de Cushing en dos posibles grupos, independiente y dependiente de corticotropina (ACTH) aunque los signos y síntomas del hipercortisolismo no cambian es importante distinguir si su origen es hipofisiario, suprarrenal o ectópico del trastorno.  Dentro de las respectivas clasificaciones tenemos:

Independiente de ACTH

  • Exógeno
  • Tumor corticosuprarrenal (adenoma o carcinoma)
  • Hiperplasia corticosuprarrenal primaria
    • Enfermedad suprarrenal nodular pigmentada primaria
    • Hiperplasia suprarrenal macronodular
    • Síndrome de McCune-Albright

Dependiente de la ACTH

  • Enfermedad de Cushing (adenoma hipofisiario)
  • Secreción ectópico de la ACTH
  • Secreción ectópico de CRH(1)

Epidemiologia

A la hora de hablar de incidencia de Síndrome de Cushing se tiene un gran desconocimiento de datos, se posee una subestimación del registro de casos de Cushing iatrogénica y se debe considerar la infravaloración de los causados por secreción ectópica de ACTH. El síndrome de Cushing se presenta con mayor frecuencia en mujeres  entre 25 y 45 anos con un riesgo  de 3-10 veces mayor a desarrollar síndrome de Cushing y 4-5 mayor incidencia de padecer de tumores renales que en hombres y se ha reportado con una incidencia de 0,7-2,4 por millón de habitantes en un ano, es importante tomar en cuenta poblaciones con diabetes y obesidad donde se podría presentar una mayor incidencia (2%-5%). (2)

Etiología

Por lo general la causa mas frecuente de síndrome de Cushing se da debido al consumo de glucocorticoides sintéticos en dosis supra fisiológicas (SC exógeno o iatrogénico), debido a esto es necesario realizar una exhaustiva investigación acerca de la administración oral, inhalada o tópica de corticoides  así como su consumo de suplementos alimentarios y aditivos.  Los efectos secundarios varían de acuerdo a la susceptibilidad de los que tengan los pacientes a los corticoides exógenos, en el paciente pediátrico el síndrome de Cushing de origen exógeno se identifica mediante una adecuada historia clínica y se trata al disminuir o supresión de la administración de corticoides. Con respecto al SC de origen endógeno puede darse por diversas causas, entre ellas podría ser debido a una hipersecreción de ACTH por la hipófisis, un tumor ectópico o por excesiva y autónoma producción de cortisol por parte de las glándulas suprerrenales. Se debe indagar acerca de la causa del hipercortisolismo así como tener en cuenta las comorbilidades del paciente, esto debió a que se puede encontrar hipercortisolismo moderado en pacientes con patología psiquiátrica ( depresión, TOC y ansiedad) obesidad mórbida y Diabetes Mellitus (3)

Aspectos Clínicos

Todos los pacientes con síndrome de Cushing manifestado atraviesan una etapa preclínica la cual consiste en un deterioro progresivo de los mecanismos que regulan la secreción de cortisol sin embargo ninguno de los signos o síntomas  del mismo son patognomónicos de la entidad, por lo general la población con esta patología tienen comorbilidades como obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión,  la  gravedad de los síntomas va a estar relaciona con diversos factores como la duración e intensidad del hípercortisolismo, exceso o no de andrógenos, edad y la causa del hipercortisolismo, por lo general son menos severos en una población menor de los 50 anos(4).

Hay distintos síntomas y signos que poseen mayor relevancia a la hora de diagnosticar un síndrome de Cushing, síntomas tales como: Dolores óseos, edemas, hematomas frecuentes, cólicos nefríticos, astenia, acné, alteraciones psiquiátricas, impotencia/infertilidad, alteraciones menstruales, aumento de peso central. Dentro de los signos con mayor relevancia encontramos: Estrías rojo-vinosas, hipertensión arterial atrofia mamaria, hirsutismo, miopatía proximal, fragilidad capilar aumentada, obesidad troncular, acumulo grasa retro cervical, plétora facial y disminución del volumen testicular. A la hora de examinar un paciente con sospecha de síndrome de Cushing debemos indagar específicamente por los siguientes síntomas/ signos típicos que se presentan con mayor frecuencia:

1)Alteraciones menstruales como oligomenorrea y amenorrea

2)Ulcera péptica o duodenal, muy frecuente en hipercortisolismo de origen exógeno

3)Depresión con ansiedad

4) Cefaleas o hasta podría expresarse como un pseudotumor cerebro

5)Hipertensión, esto debido al aumento del angiotensinogeno y angiotensina por la elevación del sistema renina-angiotensina por el incremento del cortisol, esto por lo general se acompaña de retención de sodio y expansión del volumen del liquido extracelular por el mismo cortisol, expresado clínicamente como edemas

6)Hirsurtismo expresado como vello en mejillas, bigote, frente, acné, trastornos menstruales y alopecia en pelo frontal

7) Debilidad muscular, se debe a la disminución de la síntesis proteicas debido al hipercortisolismo produciendo una atrofia de las fibras musculares afectando con mayor frecuencia a los músculos proximales

8) Estrías cutáneas rojo vinosas, estas se dan por lo general en abdomen con mayor frecuencia y en otras áreas como flancos, codos, glúteos, cintura, mamas y brazos. Su mecanismo fisiopatológico consiste en una atrofia cutánea producida por el exceso de glucocorticoides dándole a la piel un aspecto de papel de fumar, lo que la conduce a una equimosis y hematomas en zonas de apoyo, en la cara se evidencia eritema facial y por lo general va acompañado de lesiones papulares en cara, tórax y espalda.

9) Osteopenia que podría conducir a fracturas por inhibición de la reabsorción tubular de calcio, bloque de la absorción intestinal de calcio e inhibición de la hidroxilacion hepática de la vitamina D.

10) Hiperpigmentacion producida por concentraciones elevadas de ACTH, manifestación frecuente en casos de secreción ectópica de ACTH

11) Obesidad en modalidad de presentación centrípeta por su localización en peritoneo, mediastino y tejido celular subcutáneo, lo cual conduce a una alteración facial causando facies de luna llena, mejillas rubicundas, boca de carpa y cuello de bufalo, todo esto acompañado de extremidades delgadas

12) Retraso en pubertad y crecimiento debido a supresión por parte de los glucocorticoides, esto sucede por inhibición de la secreción de GH, factores anti IGF-1, síntesis de mucopolisacáridos de la matriz ósea del cartílago de crecimiento y proliferación epifisiaria(5).

Sospecha Clinica y Diagnóstico

Por lo general el nivel de cortisol serico matutino es mas elevado ( cercano al doble) comparado con el vespertino en ausencia de patologías. Es importante sospechar un aumento de cortisol en distintos pacientes como  diabéticos e hipertensión arterial de dificil control, obesidad progresiva mal controlada, pacientes menores de 65 anos con osteoporosis severa y pacientes con síndrome de ovario poliquístico.  Las pruebas de escrutinio se realizan para evidenciar un aumento en la producccion de cortisol lo cual se da en forma autónoma debido a la deficiencia de regulación de las asas de retroalimentación del eje hipotalamo-hipofisis-suprarrenal(6).

Con respecto a las pruebas de escrutinio se buscan exámenes altamente sensibles, debido a esto se realiza distintas pruebas como:

Medición de cortisol libre en orina 24 horas:

Con esta prueba se cuantifica la producción diaria de cortisol no unido a proteínas, este se considera alterado cuando se encuentra mayor a 100 ug/día,  idealmente se procesa por medio de una separación cromatografica lo cual lo diferencia de otros metabólicos, sin embargo la mayoría de veces se realiza por radioinmunoensayo con estos valores pronósticos. Si existe sospecha de Síndrome de Cushing se mide el cortisol urinario 2 o 3 veces al día, esto debido a sus fluctuaciones diarias en producción , podría dar un resultado moderadamente elevado en un Pseudo-Cushing.

Prueba de supresión con dosis baja de dexametasona (PSDBD):

 Consiste en administrar 1mg de dexametasona, una única dosis oral a las 23 horas para medir el efecto sobre el cortisol sérico a las 8 am del día siguiente, esta seria la prueba de preferencia debido a su fácil administración, o se  podría administrar 0,5 mg de DXM por dos días seguidos cada 6 horas e igual medir sus efectos en el cortisol del día siguiente y  el cortisol en orina. Se considera alterado cuando el resultado de cortisol serico da mayor de 1,8 ug/dl. Un paciente con Pseudo-Cushing podría presentar una supresión anormal del cortisol durante la prueba(7).

Como interpretación del cuadro 1. Sospecha clínica de hipercortisolismo, ubicado en anexos al final del artículo, para realizar el diagnóstico es importante recalcar que:

  • Nivel normal de cortisol libre en orina 24 horas + supresión del cortisol serico a menos de 1,8 ug/dl durante la PSDBD = Se excluye el hipercortisolismo
  • Nivel elevado de cortisol libre en orina de 24 horas+ ausencia de supresión del cortisol serico a menos de 1,8ug/dl durante la PSDBD confirman el hipercortisolismo.

Cuando tenemos casos que presentan discordancia de resultados en las pruebas de escrutinio o un paciente con sospecha de Pseudo- Cushing se sugiere la medición de cortisol nocturno, esta consiste en la toma de una muestra de sangre o saliva entre las 23:00 Y 24:00 horas, en caso de no poder hospitalizar a los pacientes se realiza la prueba de forma ambulatoria a las 8:00 y 16: 00 horas(8).

Una vez que se ha confirmado la existencia de hipercortisolismo se deben realizar pruebas de localización, entre ellas se encuentra la medición de ACTH, para su ejemplificación consultar el cuadro 2. Clasificación de Síndrome de Cushing al final del artículo en anexos. Su propósito es detectar niveles bajos de ACTH, un nivel menor del 5pg/ml nos orientaría a un Sindrome ACTH independiente lo cual nos llevaria a sospechar SC por carcinoma, adenopatía o hiperplasia suprarrenal, lo cual nos llevaría a necesitará un TAC de glándulas suprarrenales. Si un paciente tiene una ACTH mayor de 15 pg/ml se interpretaría como un Cushing ACTH dependiente, acá lo importantes es considerar la posibilidad de una enfermedad de Cushing vs Síndrome de Cushing ectópico ( ejemplo: tumor de células de islotes de pancreas, cancer medular de tiroides, feocromocitoma, carcinoide bronquial, pancreático o de timo). Por lo general los niveles de ACTH entre 5 y 15 pg/ml se interpretan como Cushing dependiente, se podría realizar una prueba con hormona liberadora de corticotropina cuando hay sospecha de Cushing por tumor suprarrenal sin embargo es de difícil acceso esta hormona. Para realizar una diferenciación del Cushing ACTH dependiente se debe buscar si su origen es hipofisiario o ectópico, por lo se poseen distintos exámenes para su diferenciación como:

1)Muestreo del seno Petroso inferior (MSPI)

2) Prueba de estimulación con CRH ( hormona liberadora de corticotropina) o con dDAVP (desmopresina), esta no es accesible en muchos paises

3)Prueba de supresión con dosis alta de dexametasona  (PSDAD)(9).

La PSAD consiste en medir el cortisol serico a las 8:30h y el mismo día a las 23:00 se suministran por via oral 8mg de dexametasona y se realiza una medicion del cortisol serico a la mañana siguiente alrededor de las 9:00 horas. Si estos resultados demuestran una supresión mayor 68% esto nos guiaría a una enfermedad hipofisiaria, al contrario una prueba con una supresión menos del 68% con ausencia de adenoma en la resonancia magnética de silla turca nos guía a un hipercortisolismo secundario a una secreción ectopica hipofisiaria o ectopica de ACTH y ante este escenario se indica muestreo bilateral de senos petrosos ya que es la mejor prueba para distinguir el origen del Cushing dependiente de ACTH.

Otras pruebas anexas incluyen:

  • Prueba de hipoglicemia insulínica
  • Prueba de Naloxona
  • Prueba de Loperamida(10)

Técnicas de imagen

TAC Adrenal

Una vez que confirmamos el diagnóstico de Síndrome de Cushing  el primer examen que realizamos es tac adrenal, si se evidencia una masa unilateral esto sugiere un tumor adrenal, por otro lado también se buscan indicios de hiperplasia lo cual nos llevaría a pensar en un nódulo predominante de una hiperplasia macronodular. En caso de un síndrome de Cushing dependiente de ACTH las glándulas suprarrenales podrían presentarse normales o hiperplásicas(7).

RMN Hipofisiaria

Cuando se evidencia enfermedad de Cushing por medio de estudios bioquímicos la técnica de elección seria la resonancia magnética hipofisiaria, se han identificado incidentalomas en 10% de la población, por lo general detecta adenomas en 60% de los casos. Ante la sospecha de una posible secreción ectópica de ACTH se debe valorar realizar TAC/RNM torácica y abdominal(7).

Ultrasonografia abdominal

Es de utilidad para delimitar masas adrenales preoperatoriamente(7).

Tratamiento del Síndrome de Cushing

El objetivo terapéutico será llevar a concentraciones normales el cortisol para de esta manera corregir los signos clínicos y comorbilidades asociadas a hipercortisolismo y a su vez tratar cada comorbilidad de manera individual específicamente.

Tratamiento quirúrgico

Se recomienda la cirugía tranesfenoidal, tras una cirugía eficaz las concentraciones de cortisol y ACTH descienden cantidades mínimas lo cual genera un déficit corticotropo que amerita un tratamiento glucocorticoideo hasta que se recuperen las células corticotropas normales. Las remisiones inmediatas y a largo plazo disminuyen con la presencia de macroadenomas, invasión dural y cavernosa, eucortisolimso postquirurgico y ausencia de tumor visible en la resonancia magnética preoperatoria o a nivel histológico de adenoma corticotropo. Se necesita una vigilancia prolongada debido a que aproximadamente 20% de los pacientes tienen recidiva. En caso de un fracaso quirúrgico se plantea la posibilidad de una adrenalectomía bilateral cuando se necesita normalizar de forma rápida el cortisolismo, sin embargo esto vendría siendo un tratamiento definitivo que ocupara de una sustitución de por vida de glucocorticoides, mineralocorticoides de síntesis y el riesgo que conlleva hacia una insuficiencia suprarrenal aguda. Con respecto al síndrome de Cushing de origen ectópico el tratamiento de entrada seria la cirugía, en caso que la resección sea incompleta se podría dar quimioterapia, inhibidores de la estereidogenesis, análogos de somatostatina por su efecto antitumoral y anti secretorio o la adrenalectomia bilateral para control del síndrome de Cushing(5).

EL síndrome de Cushing ACTH-independiente tiene como el tratamiento de elección la adrenalectomía unilateral por via laparoscópica como tratamiento de elección del adenoma cortisólico en conjunto con el tratamiento glucocorticoideo hasta que se de un adecuado reestablecimiento del eje hipotálamo-hipofisio-suprarrenal.

Pueden presentarse complicaciones quirúrgicas como meningitis, hemorragia y sinusitis esfenoidal o secuelas endocrinólogas como diabetes insípida que suele ser transitoria e hipocortisolismo para lo cual se suplementa con corticoides hasta que se de la correcta reposición del eje(3).

Radioterapia

Se utiliza como una opción terapéutica de segunda línea y es reservada para casos en los que la cirugía transesfenoidal ha fracasado, posee varios efectos adversos como el panhipopituitarismo con déficit precoz de GH y trastornos del comportamiento de los niños. La radioterapia estereostática permite una mayor precisión a la hora de administrar radiación gamma y dosis menores con menos gravedad en los efectos secundarios, sin embargo pocos centros cuentan con esta tecnología(8).

Tratamiento medico

El tratamiento medico del síndrome de Cushing juega un papel secundario y se da bajo indicaciones especificas como :

  • Se utiliza previo a la cirugía para lograr una disminución del hipercortisolismo para reducir la morbimortaldad operatoria.
  • Se usa cuando cuando se obtiene un fallo de las medidas terapéuticas previas como cirugía transesfenoidal y radioterapia o cuando la cirugía no es viable
  • En caso de no poder extirpar el tumor primitivo en síndrome de Cushing ectópico persistiendo el hipercortisolismo.(2)

Los fármacos mas eficaces son los que suprimen la secreción de cortisol, estos son un buena alternativa cuando el único tratamiento viable es el medico. El de elección es el Ketoconazol  con unas dosis de 200mg/dia en pacientes de mas de 30 kg repartido en dos dosis por vía oral, es el menos tóxico, este disminuye la esteroidogenesis adrenal al inhibir la 3–beta-hidroxiesteroide deshidrogénasa y normaliza los niveles de cortisol de forma rápida y mantenida, este fármaco podría llegar a producir cambios hormonales dosis dependiente y reversibles, su recuperación se da con el  bloqueo de la dosis oral a las 8-16 horas. Los efectos adversos mas relevantes del Ketoconazol son la hepatotoxicidad, el prurito y la molestias gastrointestinales. Se monitoriza semanalmente durante el primer mes y después mensualmente se mide le el cortisol plasma tico, cortisol libre urinario y transaminasas, esto debido a que podría llegar a producir insuficiencia suprarrenal como efecto secundario de mayor relevancia, además podría presentar hipogonadismo, hipertensión arterial, ginecomastia  e hipotiroidismo, sin embargo estos son poco frecuentes pero deben ser tomadas en cuenta a largo plazo . La aminoglutemida también es una opción terapéutica debido a que inhibe la conversion de colesterol a pregnenolona y disminuye la secreción de cortisol, su dosis es de 0,5-1 gr/dia, sin embargo su uso esta limitado ya que posee varios efectos adversos como letargia, sedación, visión borrosa, vertigo y podria llegar a inducir hipotiroidismo e hipoaldosteronismo.(9)

Conclusiones

  1. El SC se manifiesta por una exposición prolongada a glucocorticoides endógenos o exógenos.
  2. Las manifestaciones clínicas del SC son muy variables y presentan irregularidades cutáneas, metabólicas, menstruales y psiquiátricas entre otras.
  3. Se debe indagar si es dependiente o independiente de ACTH para así dar un adecuado manejo.
  4. Es fundamental realizar estudios de imagen como TAC, RMN hipofisiaria y US abdominal según lo amerite el caso una vez que se haya descartado como causa el uso de corticoides exógenos.
  5. La meta terapéutica será lograr concentraciones normales de cortisol en sangre.
  6. El tratamiento de primera elección es quirúrgico y secundario seria el medico de acuerdo a condiciones especificas.
  7. El Ketoconazol es el tratamiento de elección cuando el único tratamiento viable es el medico (10).

Ver anexo

Referencias Bibliográficas:

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  8. Sorto H, Girón G, Meléndez N. SÍNDROME DE CUSHING: Principios básicos Cushing’s Syndrome. Revista de facultades de Ciencias Médicas. 2011;10(5):25-35..
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