Hemocromatosis hereditaria: breve revisión bibliográfica
Autora principal: María Casamián Cabero
Vol. XVII; nº 1; 37
Hereditary hemochromatosis: brief bibliographic review
Fecha de recepción: 23/11/2021
Fecha de aceptación: 04/01/2022
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 1 – Primera quincena de Enero de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 1; 37
AUTORES:
María Casamián Cabero (Diplomada de enfermería) ¹
María Elisa Doncel Aguilera (Diplomada en enfermería) ¹
Miriam González Zarauza (Diplomada en enfermería) ²
Rebeca Marzo Julián (Diplomada en enfermería) ³
Bárbara Esteban López (Graduada en enfermería) ¹
Beatriz Villa Capellán (Diplomada en enfermería) ¹
Lorena García Hernández (Diplomada en enfermería) ¹
Centro de trabajo:
¹ Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España.
²Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España.
³Centro de Salud Las Fuentes, Zaragoza, España.
Declaración de buenas prácticas:
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
RESUMEN
Un elemento importante de nuestro medio para la producción de glóbulos rojos y otros muchos componentes del organismo, es el hierro. Un alto nivel de éste en nuestro cuerpo no es sano, acumulándose en órganos importantes como corazón, hígado o páncreas. Todo ello puede traer graves problemas de salud poniendo en peligro la vida del paciente. Esta situación de exceso es lo que se conoce como hemocromatosis. La cual, puede deberse a enfermedades genéticas (hemocromatosis hereditaria, primaria o genética) o como resultado de talasemia, anemia, enfermedad hepática o múltiples transfusiones de sangre (hemocromatosis adquirida o secundaria)
La hemocromatosis hereditaria (HH) es una enfermedad muy frecuente en Occidente, con mayor prevalencia en personas de raza blanca y con una proporción superior en hombres que en mujeres. Es una enfermedad desconocida para la sociedad y los pacientes que la sufren. El diagnóstico deberá ser lo más precoz posible para evitar complicaciones e implantar el tratamiento correspondiente lo antes posible.
PALABRAS CLAVE
Hemocromatosis, Hierro, Genética.
ABSTRACT
An important element of our environment for the production of red blood cells and many other components of the body, is iron. A high level of this in our body is not healthy, accumulating in important organs such as the heart, liver or pancreas. All this can bring serious health problems, endangering the life of the patient. This situation of excess is what is known as hemochromatosis. Which may be due to genetic diseases (hereditary, primary or genetic hemochromatosis) or as a result of thalassemia, anemia, liver disease or multiple blood transfusions (acquired or secondary hemochromatosis)
Hereditary hemochromatosis (HH) is a very common disease in the West, with a higher prevalence in white people and with a higher proportion in men than in women. It is a disease unknown to society and the patients who suffer from it. The diagnosis should be as early as possible to avoid complications and implement the corresponding treatment as soon as possible.
KEYWORDS
Hemochromatosis, Iron, Genetics.
INTRODUCCION
La hemocromatosis hereditaria es una patología autosómica recesiva que se da por un fallo congénito en el hierro metabolizado. Esto hace que se produzca un aumento de su absorción intestinal causando el depósito progresivo del mismo en las células parenquimatosas de diversos órganos como el páncreas, corazón e hígado; induciendo su deterioro estructural y funcional con producción, de diabetes, miocardiopatías y cirrosis hepática respectivamente.
Encontramos cuatro tipos de hemocromatosis hereditaria según el gen mutado:
Hemocromatosis hereditaria tipo 1: es la hemocromatosis hereditaria típica, también conocida como hemocromatosis relacionada con el gen Human Homeostatic regulator (HEF). Puede haber dos tipos de mutación: homocigótica C282Y que supone el 80% de los casos o mutación heterocigótica C282Y/H63D. La alteración es autosómica recesiva, con una frecuencia heterocigótica de 1:8 y una frecuencia homocigótica de 1:200. De todos los pacientes con particularidades clínicas de hemocromatosis, el 83% son homocigotos. Por motivos que se desconocen, muchas de las personas que son homocigóticas, no presentan el trastorno. Suele manifestarse en la edad adulta
Hemocromatosis hereditaria tipo 2: o hemocromatosis de los jóvenes. Se define por ser una alteración autosómica recesiva rara (producida por la mutación del gen HJV) que puede llegar a afectar a la transcripción de la proteína hemojuvelina. También puede producirse dicha hemocromatosis por la mutación en el gen HAMP, que codifica directamente la hepcidina (hormona peptídica producida por el hígado reguladora central del metabolismo del hierro). A menudo aparece en adolescentes.
Hemocromatosis hereditaria tipo 3: está relacionada con el gen codificador del receptor de la transferrina 2 (TFR2) que sufre una mutación, la cual puede producir una forma autosómica recesiva rara de hemocromatosis. La TFR2 es una proteína que se encarga del control de la saturación de la transferrina. Los síntomas pueden aparecer alrededor de los treinta años.
Hemocromatosis hereditaria tipo 4: es el producto de una alteración autosómica dominante del gen SLC40A1. También se le conoce como enfermedad de la ferroportina. En esta hemocromatosis, la ferroportina, pierde la capacidad de unirse a la hormona hepcidina.
METODOLOGÍA
Hoy en día, interesa mucho el cribado de la hemocromatosis mediante la detección temprana en la población de los portadores del gen mutado. La frecuencia en la población en cuanto a la aparición de la mutación es alta. Sin embargo, es poco usual en la clínica. Aproximadamente sólo un 10% de estos individuos que sufren la mutación, tienen un exceso de hierro lo suficientemente grave como para inducir daño a los órganos internos.
Aparte del hígado (que es el órgano más afectado en los pacientes con hemocromatosis) existen diversos tejidos que sufren la sobrecarga férrica, tales como, corazón, articulaciones, páncreas, órganos endocrinos (hipotálamo, hipófisis, tiroides), y piel.
La afectación en cada uno de estos órganos, que es diferente en cada paciente es lo que determina la clínica; si bien, aunque desde el nacimiento ya hay un defecto genético, los síntomas y signos se manifiestan en la edad adulta cuando el exceso de hierro es más agresivo (hasta ese momento podemos decir que la enfermedad es asintomática). Así pues, el proceso evolutivo de la hemocromatosis se divide en 3 estadios:
– Estadio I: no hay ninguna sobrecarga de hierro.
– Estadio II: hay sobrecarga, pero no morbilidad. En esta etapa los síntomas poco específicos son los protagonistas. Por ejemplo: el cansancio o el letargo.
– Estadio III: aquí ya hay morbilidad clínica por la sobrecarga de hierro. La sintomatología más típica es la triada constituida por afectación pancreática, cutánea y hepática: «diabetes bronceada» y cirrosis respectivamente.
Afectación hepática: el hierro se deposita en las células del epitelio biliar, en los hepatocitos y en las células de Kupffer. Por este motivo, se puede ocasionar una fibrosis hepática que si progresa, termina en una cirrosis (se da en el 60 % de los pacientes), y en un hepatocarcinoma, porque aumenta la susceptibilidad del hígado a desarrollar tumores malignos (en un 5 % de los casos). Por otro lado, un signo evidente en las hemocromatosis es la hepatomegalia; otros menos frecuentes son, la ascitis, el edema , la esplenomegalia y la ictericia.
Afectación pancreática: el 50% / 60% de los individuos que padecen hemocromatosis presentan diabetes. Dicha manifestación puede verse producida debido a dos causas: una puede ser por la sobrecarga de hierro presente en las células beta del páncreas endocrino (encargadas de producir la insulina); y el otro motivo es la resistencia a la insulina por lesión hepatocelular. Este último dato hace que, en numerosas veces, los pacientes con hemocromatosis sean diagnosticados como enfermos de diabetes mellitus tipo 2
Daño cardiaco: producido por una excesiva acumulación de hierro en las fibras musculares cardíacas lo que puede dar lugar a dos trastornos diferentes que surgen en alrededor de un tercio de los pacientes: por un lado una insuficiencia cardíaca congestiva (del 15 al 35 % de los casos), con disfunción tanto sistólica como diastólica, manifestada a través de cansancio, astenia y edema en zonas declives (pies). Por otro lado, unas alteraciones en el ritmo cardíaco como son las bradicardias, las taquicardias auriculares y/o ventriculares y las extrasístoles; y por otro lado.
En los pacientes que presentan estas características, existe un riesgo de muerte por enfermedad miocárdica 300 veces superior que en el resto de la población. Esto se debe a que la ferritinemia alta está asociada a un incremento del riesgo de sufrir una enfermedad coronaria.
Endocrinopatía: la afectación del hipotálamo y de la hipófisis da lugar a manifestaciones endocrinológicas muy variadas (presentes en el 15-35 % de pacientes):
–Hipogonadismo secundario: se manifiesta mayormente en los hombres acompañado de pérdida de la libido, atrofia testicular e impotencia sexual. El origen está en el eje hipotálamo-hipofisiario donde hay un déficit en la secreción de gonadotropinas. Es muy poco frecuente que en la mujer produzca amenorrea.
–Hipotiroidismo secundario: el exceso de hierro interfiere en la secreción hipofisaria de TSH, lo que afecta negativamente la producción de hormonas tiroideas por la glándula tiroides.
–Hipoparatiroidismo secundario: ocurre lo mismo que en los dos casos previos, el exceso de hierro afecta negativamente en la secreción de PTH y, por ello, las glándulas paratiroides son hipofuncionales.
Artropatía: la afección de las articulaciones es una manifestación común que ataca del 30 al 40 % de los pacientes. Las afectaciones tienen lugar a nivel de tres estructuras: el hueso, la membrana sinovial y el cartílago. Esta osteoartritis degenerativa es generalmente simétrica, irreversible y crónica. Mayoritariamente, las articulaciones que padecen daños son la segunda y tercera metacarpofalángicas; en menor medida, encontramos también artropatía en las articulaciones de la rodilla, cadera, muñeca y hombro.
Alteraciones de la piel: se produce una hiperpigmentación que hace que la tonalidad de la piel se vuelva más oscura (se da aproximadamente en el 70 % de los pacientes). También se puede observar menor vello corporal y unas uñas cóncavas o aplanadas.
Enfermedades neoplásicas: cáncer de mama, cáncer colorrectal y mieloma
Enfermedades neurodegenerativas: alzheimer y parkinson
Otras manifestaciones: los individuos con hemocromatosis también pueden presentar afección de los ganglios de la base ocasionando movimientos involuntarios llamados discinesias, pero son menos comunes. Por otro lado hay una mayor predisposición a ciertas infecciones, las cuales son causadas por microorganismos que se reproducen mejor en presencia de hierro, como Yersinia enterocolitica, Listeria monocytogenes y Vibrio vulnificus.
Puede ser difícil efectuar el diagnóstico dado que los síntomas tempranos como rigidez articular, fatiga y debilidad son muy inespecíficos y comunes a otras patologías
En muchas ocasiones se diagnostica mediante exámenes sanguíneos de rutina, dado que los síntomas más específicos suelen aparecer tardíamente. Para llegar a confirmar que una persona padece la enfermedad, se debe crear una buna historia clínica realizando una completa anamnesis junto con una exploración exhaustiva, seguida de una bioquímica que confirme la sospecha; a continuación, se realiza un test genético si la bioquímica muestra alteraciones y, finalmente, si precisa, se hace una biopsia hepática que detalla el daño sufrido en el hígado.
Análisis de bioquímica:
-Saturación de transferrina: los valores normales tienen que estar entre el treinta y el cuarenta y cinco por ciento. Un valor superior al 45% o al 55% en mujeres y hombres respectivamente, se considera un valor anormal. Dicho valor no es proporcional a la sobrecarga de hierro.
-Ferritina en suero: cuando las cifras superan los 350 ng/ml estamos hablando de un resultado alto. En este caso en particular, la ferritina sí que es proporcional al valor de depósito de hierro en el organismo, no obstante, tarda más en alterarse.
-Hierro sérico: si las cifras superan los 150 mcg/dl se sospecha de una posible alteración metabólica; pero como el nivel de hierro en sangre puede estar influenciado por multitud variables (tales como la ingesta o situaciones inflamatorias), el uso de este marcador de hemocromatosis es muy limitado.
Análisis genético: tras hallar alteraciones en las pruebas bioquímicas (la saturación de transferrina superior al 45 % es el dato con mayor importancia) se procede a realizar al paciente una confirmación por diagnóstico molecular. Para diagnosticar la hemocromatosis es preciso que el test genético detecte la heterocigosis C282Y/H63D o la homocigosis C282Y/C282Y. Si el resultado es negativo para ambas mutaciones, no significa que la enfermedad quede excluida, sino que el paciente se someterá a un exhaustivo seguimiento y un estudio completo de su historia clínica; también tendrán que ser descartados otros motivos de enfermedad antes de concluir que no padece hemocromatosis. La fiabilidad del test genético es de más del 99 %.
Biopsia hepática: es la técnica más invasiva que se utiliza para su diagnóstico, la cual determina la cantidad de sobrecarga férrica, así como el grado de lesión (sobretodo, el intervalo entre fibrosis y cirrosis) y el pronóstico de la enfermedad. También descarta otras causas como hepatitis viral o daño por sobrecarga etílica.
Cuando existe exceso de hierro el resultado de la biopsia muestra grandes cantidades en el órgano, pero dependiendo si es primaria o secundaria, habrá diferencias de localización. En la hemocromatosis primaria las enormes cantidades de hierro se depositan en los hepatocitos, mientras que en la hemocromatosis secundaria el depósito se en primer lugar en las células de Kupffer y, a continuación, en las células hepáticas.
La fibrosis en el hígado aparece con unos niveles más elevados de hierro, la cual se distribuye inicialmente de manera periportal y después, se organiza en puentes portoportales. Finalmente aparece la cirrosis mixta que se da en forma de macro y micronódulos. Si se tiene cirrosis, se recomendarán exámenes de detección periódicos para diagnosticar el cáncer de hígado. Por lo general, esto implica una ecografía abdominal cada seis meses y una tomografía computarizada.
Otras pruebas diagnósticas: resonancia magnética y biopsia sinovial.
RESULTADOS
El tratamiento de la hemocromatosis pretende que los depósitos de hierro en exceso disminuyan. Está indicado en pacientes con altas concentraciones séricas de ferritina o alta saturación de transferrina y con manifestaciones clínicas. A los pacientes asintomáticos sólo se les realiza una evaluación clínica periódica y determinación de enzimas hepáticas, saturación de transferrina y el hierro sérico junto con la ferrritina.
El tratamiento cambia según el origen de la enfermedad; en la hemocromatosis primaria el tratamiento de elección es la flebotomía y en la hemocromatosis secundaria, se prefiere los quelantes de hierro (son moléculas que unidas al hierro forman unos compuestos solubles y, de esta manera, evitan que el hierro ejerza su efecto tóxico en el organismo). Sólo en aquellas situaciones en las que surgen complicaciones hepáticas se plantea la posibilidad de un trasplante. También es importante el tratamiento dietético que debe cumplimentar el paciente y la ingesta de ciertos fármacos que tratan el resto de los síntomas que producen la enfermedad.
Flebotomía: es como donar sangre, con ella se extrae sangre al sujeto regularmente, para disminuir esa sobrecarga de hierro. El tratamiento inicial suele consistir en flebotomías semanales de 500 ml de sangre completa (250 mg hierro/ 500 ml de sangre), durante 2 o 3 años. Cuando la saturación de transferrina y la ferritina se encuentran por debajo del 50 % y de 50 ng/ml respectivamente, se sigue con el siguiente protocolo de tratamiento: flebotomías para mantener los valores en rango realizándolas en intervalos mayores de tiempo de una a otra. En muchas ocasiones dicha etapa se suele convertir en una etapa crónica.
La flebotomía mejora la debilidad, la astenia, la hepatomegalia y aseguran un mejor control de la diabetes. Dicha mejoría no sucede en pacientes que han desarrollado ya cirrosis; en ellos solamente podemos conseguir una mejora de la calidad de vida.
En los pacientes con hemocromatosis hereditaria tipo 4 se requiere control seriado de la saturación de transferrina y de la hemoglobina.
Quelantes: deferoxamina, deferiprona y deferasirox
Otros fármacos: la testosterona es útil para luchar contra la impotencia, el hipogonadismo y la pérdida de vello; los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se dan para la artropatía (uno de los principales problemas que soportan estos pacientes) consiguiendo disminuir el dolor en las uniones de los huesos. Por último, también hay que destacar los hipoglucemiantes para tratar la diabetes ocasionada y diversos fármacos que corrigen las miocardiopatías.
Tratamiento dietético: además del correspondiente tratamiento médico, el sujeto debe seguir un correcto régimen dietético que le ayude a mantener bajos los niveles de ferritina en sangre. Es importante que se suprima el consumo de alcohol porque puede agravar el daño hepático; hay que limitar el consumo de carne roja, por su alto contenido en hierro; no se debe tomar pescados ni mariscos crudos, pues pueden contener ciertos microbios frente a los que estos pacientes son más sensibles y hay que limitar el consumo de vitamina C, puesto que dicha vitamina, aumenta la cantidad de hierro que ingerimos con los alimentos.
Trasplante hepático: se lleva a cabo cuando existe una complicación hepática grave (como es la insuficiencia hepática), por lo que se inicia el protocolo de trasplantes. Hay una mayor incidencia de fallecimiento en estos pacientes que en aquellos que son cirróticos sin hemocromatosis previa ya que intervienen diferentes variables añadidas, como una frecuencia mayor de miocardiopatía junto con un mayor riesgo de procesos infecciosos por exceso de hierro.
CONCLUSION
Dado la frecuencia y forma de presentación junto con el desconocimiento social que presenta la hemocromatosis hereditaria, es preciso diagnosticar la enfermedad cuanto antes para iniciar un tratamiento crucial y así evitar complicaciones asociadas a las personas que la padecen. Con ello, el pronóstico será más favorable y se conseguirá una esperanza de vida más larga y saludable.
Hoy en día y con el fin de facilitar a pacientes y familiares información sobre esta enfermedad, la Asociación Española de Hemocromatosis junto con el aval de la Asociación Española de Hematología y Hemoterapia, ha elaborado un manual para pacientes con hemocromatosis dirigido al público hispanohablante muy interesante.
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