La obesidad y los genes asociados a la misma
Autora principal: Clara Puig Olivan
Vol. XVI; nº 7; 371
Obesity and the genes associated with it
Fecha de recepción: 11/02/2021
Fecha de aceptación: 05/04/2021
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 7 – Primera quincena de Abril de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 7; 371
Autores:
Clara Puig Olivan. Enfermera. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa de Zaragoza, España.
Patricia Viscor Ollero. Enfermera. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
Blanca Corthay Aznarez. Enfermera. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
Rodrigo Domínguez Carrasco. Enfermero. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
María Belén Martín Blanco. Enfermera. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
Alba Metola Metola. Enfermera. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
Silvia Pérez Orós. Enfermera. Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza, España.
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio
El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.
Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.
Han preservado las identidades de los pacientes.
Resumen:
La obesidad es un problema de salud pública que afecta a gran número de personas y cuyo desarrollo puede ser el origen de diversas anomalías orgánicas. En la actualidad es la enfermedad metabólica más prevalente en los países desarrollados y produce múltiples repercusiones orgánicas que suponen un problema social y de salud pública de primera magnitud. El cálculo del Índice de Masa Corporal (IMC) se considera el método de referencia para el diagnóstico de la obesidad. Existen dos formas de obesidad: monogénica y poligénica; esta última es la forma más frecuente. La obesidad también es característica de algunos síndromes genéticos considerados como trastornos sindrómicos de la obesidad.
La obesidad común y los fenotipos relacionados con ella tienen un componente genético significativo y existe amplia evidencia de la influencia de múltiples genes en el desarrollo de esta enfermedad.
Palabras clave: obesidad, genética, alteraciones metabólicas.
Abstract:
Obesity is a public health problem that affects a large number of people and whose development can be the origin of various organic abnormalities. It is currently the most prevalent metabolic disease in developed countries and produces multiple organic repercussions that represent a social and public health problem of the first magnitude. The calculation of the Body Mass Index (BMI) is considered the reference method for the diagnosis of obesity. There are two forms of obesity: monogenic and polygenic; the latter is the most frequent form. Obesity is also characteristic of some genetic syndromes considered as obesity syndromic disorders.
Common obesity and its related phenotypes have a significant genetic component and there is ample evidence of the influence of multiple genes on the development of this disease.
Keywords: obesity, genetics, metabolic disorders.
INTRODUCCION
El grupo internacional de trabajo en obesidad (IOTF) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) han definido la obesidad como la epidemia del siglo XXI. En los países con economías en transición e incluso en determinadas áreas urbanas en los países en desarrollo, el aumento progresivo de la obesidad se ha descrito como un problema emergente en los últimos años. Entre sus causas se encuentran cambios en los hábitos de vida, especialmente por el consumo de alimentos de gran contenido calórico, junto con un cada vez mayor sedentarismo. Sin embargo, el origen genético de la obesidad es un hecho bien conocido y demostrado en la actualidad.
La obesidad es un problema de salud pública que afecta a gran número de personas y cuyo desarrollo puede ser el origen de diversas anomalías orgánicas. La etiología de la enfermedad es compleja y multifactorial; sin embargo, un aspecto que se ha incorporado recientemente a su estudio es la influencia de los factores genéticos. (1)
En la actualidad es la enfermedad metabólica más prevalente en los países desarrollados y produce múltiples repercusiones orgánicas que suponen un problema social y de salud pública de primera magnitud. (2)
Las complicaciones de la obesidad la han convertido en la segunda causa de mortalidad prematura y evitable después del tabaco. A nivel mundial se estima que más de mil millones de personas adultas tienen sobrepeso, y de ellas unos 300 millones son personas obesas. (2,3)
Existen diversos métodos para determinar cualitativa y cuantitativamente la obesidad, entre los que destacan la medición del perímetro de la cintura, la conductividad eléctrica de los pliegues cutáneos y la determinación del índice de masa corporal (IMC).(1) La antropometría (peso, pliegues cutáneos, perímetro de cintura) es el método más utilizado tanto en la práctica clínica como en la investigación epidemiológica por ser un método sencillo y fiable. El cálculo del Índice de Masa Corporal (IMC), también conocido como Índice de Quetelet o en inglés Body Mass Index (BMI), se considera el método de referencia para el diagnóstico de la obesidad.(3) La obesidad se considera como uno de los factores de riesgo para el desarrollo de otras enfermedades como diabetes mellitus tipo II, hipertensión arterial, dislipemias y enfermedades cardiovasculares ya que duplica o triplica la probabilidad de que se presenten estas afecciones.(1,2)
En humanos se han relacionado con la obesidad más de 250 genes.(3)
Existen dos formas de obesidad:
- Monogénica: se debe a un solo gen disfuncional adquirido naturalmente y es a la vez severa y poco frecuente.
- Poligenica: causada por alteraciones en varios genes y representa la forma más frecuente de la enfermedad.(4)
FORMAS MONOGÉNICAS
La alteración genética de los elementos que forman parte de la vía de la leptina-melanocortina da lugar a obesidad desde etapas muy tempranas de la vida. Las personas afectadas con formas mendelianas y monogénicas de obesidad representan una pequeña porción de la población obesa.(5)
La leptina es una hormona producida sobre todo por el tejido adiposo que regula la ingesta a corto y largo plazo. Sus niveles plasmáticos son proporcionales al tamaño de las reservas de grasas, observándose niveles elevados de leptina y resistencia a esta hormona en obesos.(3) Su gen (LEP) se localiza en el cromosoma 7. Clínicamente, la deficiencia de leptina produce principalmente hiperfagia y obesidad, pero puede originar otros trastornos como hiperinsulinemia, hipogonadismo hipogonadotrófico, amenorrea, infertilidad, anormalidades en el número y función de las células T, así como en la secreción de la hormona del crecimiento, de cortisol, y deficiencia en el sistema límbico eferente de la termogénesis.(1)
El gen que codifica al receptor de la leptina (Rlep-OBR) se localiza en el cromosoma 1 (región p31).(3) Se han descrito 6 isoformas de esta proteína, OBRA, OBRB, OBRC, OBRD, OBRE y OBRF. Los pacientes afectados por estas mutaciones presentan un fenotipo similar al de los individuos con déficit de leptina: obesidad, hiperfagia, hipotiroidismo hipotalámico e hipogonadismo hipogonadotrófico. Se ha propuesto que la obesidad en estos pacientes se debe a una resistencia a la leptina asociada a las alteraciones de OBR, lo que finalmente repercute en la eliminación o alteración de los eventos que desencadena la leptina, como son la ingesta y la saciedad.(1)
La proopiomelanocortina (POMC) es un polipéptido localizado en el cromosoma 2 (región p23.3) precursor de hormonas que se sintetiza principalmente en las neuronas hipotalámicas del núcleo arcuato, aunque también se puede sintetizar en la parte anterior e intermedia de la hipófisis. La POMC puede dar origen a ocho hormonas: corticotropina (ACTH), β-lipotropina, hormona melanocito estimulante (MSH), α-MSH, β-MSH, péptido intermediario similar a corticotropina (CLIP), β-endorfina y encefalinas. La POMC está relacionada con los mecanismos de control de ingesta y saciedad. Las características generales de estos pacientes son obesidad, hiperfagia, hipocortisolemia secundaria a deficiencia de ACTH, que puede llevar a hipoglicemia, ictericia e inmunodeficiencia. Generalmente los individuos afectados presentan defectos de pigmentación en piel y pelo, que casi siempre es rojo.(1,3)
El CART (transcrito relacionado con la cocaína y la anfetamina) es otra molécula ligada a la vía catabólica que se coexpresa con la POMC (neuronas POMC/CART) y que, como ella, inhibe el apetito induciendo la expresión de c-fos en el núcleo arcuatus. Es igualmente la leptina quien estimula su expresión.(5)
El receptor 4 de la melanocortina (MC4R) es el principal receptor de la α-MSH, su actividad biológica se relaciona con el balance energético y la regulación de la ingesta de alimentos. El gen que codifica para MC4R se expresa únicamente en el hipotálamo, se localiza en el cromosoma 18 (18q22) y sólo tiene un exón. Las mutaciones en este gen dan lugar a cambios cualitativos y cuantitativos que se han relacionado con obesidad e incluso se ha considerado que entre el 5 y 6% de la obesidad hereditaria de tipo monogénico se deba a esta causa.(1)
Las características clínicas típicas de estos pacientes incluyen obesidad de inicio precoz, hiperfagia hiperinsulinemia.(6)
La proteína convertasa subtilisina/kexina tipo I también conocida como PC1, PC3, NEC1 y SPC3 se ha localizado en distintos órganos y tejidos entre los que destacan el hipotálamo, el páncreas y tumores del sistema nervioso. El gen que la codifica se localiza en el cromosoma 5 (5q15) y hasta hoy se han descrito varias mutaciones, heredables de manera autosómica recesiva o dominante, que se manifiestan con una disminución de su actividad catalítica o bien una pérdida total de su función.(4)
Los pacientes que presentan estas mutaciones en general se caracterizan por talla y peso normal al nacimiento, obesidad severa de inicio en los primeros meses de vida, IMC >30, hiperfagia, hipogonadismo hipogonadótropo y resistencia a la insulina.(1,5)
FORMAS POLIGÉNICAS (obesidad común)
La obesidad común es considerada como una entidad poligénica, que resulta de la interacción del genoma con el ambiente.(5)
Como causantes de estas formas se encuentran aquellos genes responsables de la obesidad monogénica como LEP, LEPR, MC4R y POMC, así como genes implicados en la termogénesis o regulación del gasto energético (proteínas desacoplantes, receptores adrenérgicos, lipoproteinlipasa), genes involucrados en la regulación de la ingesta de nutrientes (neuropeptido Y, ghrelina) y genes implicados en la adipogénesis (proliferadores peroxisomales).(3)
El gen UCP2 codifica a la proteína desacoplante 2 (UCP2) y se expresa fundamentalmente en el tejido adiposo blanco y en el músculo esquelético. La UCP2 es un transportador mitocondrial que impide la formación de ATP y libera energía en forma de calor (termogénesis adaptativa o facultativa), permitiendo así regular el peso y temperatura corporal. Diversos estudios proponen al gen UCP2 como un fuerte candidato en la regulación del metabolismo energético y desarrollo de obesidad.(6,7)
Existen tres subtipos de receptores adrenérgicos beta: B1, B2 y B3. El receptor beta 3 situado en el cromosoma 8 (región p12-p11.2) se encuentra en el tejido adiposo marrón y blanco así como en el tracto gastrointestinal, mientras que el B1 y B2 se expresan en todo el organismo. La actividad disminuida de los receptores B3 podría promover la obesidad a través de la disminución de la termogénesis en el tejido adiposo marrón y descenso de la lipólisis en el tejido adiposo blanco.(3) Se ha demostrado que la lipólisis y oxidación de grasas es más limitada en las personas portadoras de polimorfismos en estos genes.(8)
La lipoproteinlipasa (LPL), que es la responsable de la hidrólisis extra-hepática de los triglicéridos, se encuentra en los adipocitos y los polimorfismos que codifica para dicha proteína producen diabetes mellitus, obesidad y dislipoproteinemias. El gen que codifica la LPL se encuentra localizado en el cromosoma 8.(3)
El gen NPY situado en el cromosoma 7 codifica al neuropéptido Y, que es un neurotransmisor localizado en el hipotálamo. El neuropéptido Y juega un importante papel en la regulación hipotalámica del balance energético estimulando la ingesta y aumentando la actividad lipoproteína lipasa del tejido adiposo. Un polimorfismo en el gen NPY (I128T-C) se asocia a obesidad con niveles altos de triglicéridos, desencadenada por hiperfagia, hiperinsulinemia y disminución del consumo energético.(8,9)
La ghrelina está codificada por el gen localizado en el cromosoma 3; actúa a nivel central en la región del núcleo arcuato del hipotálamo interaccionando con el NPY; produce un aumento de peso debido al aumento del apetito.(10) Posee potente actividad orexigénica aumentando la expresión de NPY en el núcleo arcuato, incrementando la ingesta alimentaria y disminuyendo el gasto energético. Por ello, la ghrelina forma parte de la cascada orexigénica desencadenada a partir de la leptina.(8)
Los Receptores Activados por los Proliferadores de Peroxisomas (PPAR) componen la familia de los receptores nucleares y poseen tres isoformas de PPAR (PPARα, PPARβ/δ y PPARγ) localizadas respectivamente en los cromosomas 22 (22q13.31), 6 (6p21.31) y 3 (3p25).(7) Desempeñan un importante papel en la regulación del metabolismo de los hidratos de carbono, de los lípidos y de las proteínas. Regulan la diferenciación de los adipocitos y la sensibilidad a la insulina, además de participar en la homeostasis energética. Por tanto intervienen en varias patologías como la obesidad y la diabetes mellitus tipo 2.(6,10)
El gen FTO se localiza en el cromosoma 16 (16q12.2) y la proteína a la que codifica se sitúa principalmente en el hipotálamo y en el páncreas. Al menos 20 polimorfismos están asociados con algún aspecto de la obesidad, aunque también con la susceptibilidad a la diabetes tipo 2 y con el síndrome metabólico.(8,9)
La obesidad también es característica de algunos síndromes genéticos considerados como trastornos sindrómicos de la obesidad. El síndrome de Prader-Willi es el trastorno autosómico dominante más frecuentemente ligado a la obesidad; el 70% de los pacientes tiene anomalías de varios genes localizados en el cromosoma 15 heredado del padre y el 30% tiene una disomía materna en dicho cromosoma.(4,10)
El síndrome de Bardet-Bield se debe a mutaciones en los cromosomas 16 (región 16q21) y 15 (región 15q22) que están involucradas en la resistencia a la insulina. Otras formas sindrómicas de la obesidad incluyen el síndrome de Cohen, el de Borjeson, la Osteodistrofia hereditaria de los síndromes de AllBright, Wilson Turner y Alstrom.(4,7)
En conclusión, la obesidad es una enfermedad multifactorial con etiología diversa donde inciden de manera general los hábitos personales, el tipo de alimentación, la actividad física, la raza, la ingesta de algunos fármacos y los factores genéticos.(1,3)
La obesidad común y los fenotipos relacionados con ella tienen un componente genético significativo y existe amplia evidencia de la influencia de múltiples genes en el desarrollo de esta enfermedad.(5)
BIBLIOGRAFÍA
1- Piña Calva A, Alvarez González I, Madrigal Bujaidar e, Espinosa E; Revisión de los principales genes involucrados en el desarrollo de la obesidad; Laboratorio de Genética, Escuela Nacional de Ciencias Biológicas, Volumen 42, número 4, 2011.
2- Organización Mundial de la Salud. Obesidad y sobrepeso. Nota descriptiva No. 313. Marzo de2011.
3- Sorelí Guerola J Vicente; Obesidad y alteraciones metabólicas: factores genéticos y ambientales en población mediterránea, Departament Medicina Preventiva i Salut Pública Servei de Publicacions, Valencia, 2008.
4- Marchat Laurence A, Zamorano A; De la obesidad y su origen: genes y ambiente; Escuela Nacional de Medicina y Homeopatía, posgrado en Biomedicina molecular, 2009
5- Tejero M Elizabeth, Genética de la obesidad Department of Genetics, Southwest Foundation for Biomedical Research, San Antonio, Texas, USA, 2008.
6- Hinney A, Vogel CI y Hebebrand J. From monogenic to polygenic obesity: recent advances. Eur Child Adoles Psy. 2010 ;19(3):297-310.
7- Hochberg I, Hochberg Z; Hypothalamic obesity. Endocrine Developpement. 2010; 17:185-96.
8- Instituto Bernabeu Biotech. Test genético de la obesidad. Disponible en: http://www.ibbiotech.com/es/3-5/servicios-medicos/genetica/obesidad/
9- Ja Hye Kim, MD and Jin-Ho Choi, MD, PhD ; Pathophysiology and clinical characteristics of hypothalamic obesity in children and adolescents; Annals Pediatrics Endocrinolgy Metabolism. Dec 2013; 18(4): 161–167.
10- Wang Y, Wang A, Donovan SM, Teran-Garcia M; Individual genetic variations related to satiety and appetite control increase risk of obesity in preschool-age children in the strong kids program; Hum Hered. 2013;75(2-4):152-9.