Retinoblastoma: un tumor ocular frecuente en pediatría- Artículo de revisión

Retinoblastoma: un tumor ocular frecuente en pediatría- Artículo de revisión

Autor principal: Nathalia María Ramírez Marín

Vol. XVII; nº 8; 295

Retinoblastoma: a frequent eye tumor in pediatrics – A review

Fecha de recepción: 28/03/2022

Fecha de aceptación: 25/04/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 8 – Segunda quincena de Abril de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 8; 295

Autores:

Nathalia María Ramírez Marín. Médico general, trabajador independiente, San José, Costa Rica.

Grettel Sharon Pereira Maroto. Médico general, trabajador independiente, San José, Costa Rica.

Antony Josúe Barrantes Jiménez. Médico general, Hospital Fernando Escalante Pradilla, San José, Costa Rica.

Resumen:

El retinoblastoma es el tumor ocular más frecuente en la infancia, el cual procede de celulas inmaduras retinianas y puede presentar afectación unilateral o bilateral, sus manifestaciones clínicas dependen del estadio en el que este se encuentre al momento del diagnóstico. El diagnóstico de esta neoplasia es clínico y se realiza durante la consulta pediátrica o con el médico general al evaluar el reflejo rojo en el fondo de ojo del paciente, sin embargo actualmente existen métodos diagnósticos novedosos como el diagnóstico molecular de retinoblastoma por medio de análisis de ADN tumoral circulante y el diagnóstico prenatal, con el fin de procurar una detección temprana del tumor que brinde mejor pronóstico, requiera tratamientos menos invasivos, así como menor riesgo de metástasis y muerte en la población pediátrica.

Palabras clave: retinoblastoma, tumor ocular, oncología, pediatría.

Abstract:

Retinoblastoma is the most frequent ocular tumor in childhood, which comes from immature retinal cells and can present unilateral or bilateral affectation, its clinical manifestations depend on the stage in which it is found at the time of diagnosis. The diagnosis of this neoplasm is clinical and is performed during the pediatric consultation or with the general practitioner by evaluating the red reflex in the fundus of the patient’s eye; however, there are currently new diagnostic methods such as the molecular diagnosis of retinoblastoma by means of analysis of Circulating tumor DNA and prenatal diagnosis, in order to ensure early detection of the tumor that provides better prognosis, requires less invasive treatments, as well as lower risk of metastasis and death in the pediatric population.

Keywords: retinoblastoma, eye tumor, oncology, pediatrics

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses. La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/.El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

El retinoblastoma es el tumor ocular más frecuente en la infancia, a la vez representa unicamente el 3% de todos los tumores malignos en esta población, de este 3% dos tercios son casos diagnosticados antes de los 2 años de edad y más del 90% antes de los 5 años (1).

Su presentación clínica puede ser de dos formas: unilateral o bilateral, de las cuales el retinoblastoma unilateral es el más común y representa el 75% de los casos aproximadamente, mas en la literatura se menciona en algunas ocasiones la forma trilateral (cuando se relaciona con lesiones pineales). El retinoblastoma posee un patrón genético de tipo autosomico dominante de alta penetrancia (2), esta neoplasia se origina por la mutación que ocurre en el gen supresor tumoral RB1 que genera la transformación maligna de las células retinianas primitivas y existen dos formas: hereditaria y no hereditaria (3).

La forma hereditaria corresponde al 25% de todos los casos de retinoblastoma, de esta un 80% es bilateral, 15% unilateral y 5% trilateral (3). La forma no hereditaria corresponde al restante 75%, en la cual son mutaciones de novo y de estas 75-80% son unilaterales (3). Una de la principales diferencias entre ambas formas es que el retinoblastoma hereditario acontece de manera más temprana (2).

En el caso del retinoblastoma, su diagnóstico se realiza durante la consulta con el pediatra o médico general, al evaluar el reflejo rojo en el fondo de ojo, el cual si se encuentra alterado es una indicación para referir de manera urgente al oftalmólogo (4), pues un diagnóstico temprano puede brindar un mejor pronóstico, ya que este depende del estadio al inicio de la presentación (3).

La presente revisión tiene como objetivo presentar evidencia actual sobre el retinoblastoma, de manera que permita a los profesionales de salud, en especial médicos generales, como parte del abordaje integral del paciente pediátrico, realizar el diagnóstico temprano y abordaje adecuado, permitiendo así mejorar el pronóstico de los pacientes.

Definición

El retinoblastoma es un tumor maligno primario de la retina, el cual procede de celulas inmaduras retinianas y puede presentar afectación unilateral (tumor confinado en un ojo) o bilateral (tumor multifocal en ambos ojos) (3).

Clínica:

Las manifestaciones clínicas del retinoblastoma dependen del estadio en el que este se encuentre al momento del diagnóstico (2). El signo clínico más frecuente en esta neoplasia es la leucocoria, la cual corresponde al brillo blanco que se observa en la pupila al evaluar el reflejo rojo (3) (5), que generalmente se observa cuando el tumor aún se encuentra confinado dentro del ojo. El segundo signo más frecuente es el estrabismo, el cual puede ser hacia afuera (exotropia) o hacia adentro (endotropia) (3) y se genera por la pérdida de visión central debido a la infiltración a nivel macular (2).

Asimismo, existen otras manifestaciones clínicas del retinoblastoma que se presentan con menos frecuencia, como el hifema, ojo rojo, neovascularización del iris (3), endoftalmitis y glaucoma agudo, los cuales podrían enmascarar el diagnóstico en algunas situaciones (5). En los casos en que el tumor se encuentra más avanzado se puede observar proptosis, celulitis orbitaria e incluso en algunas ocasiones al momento de realizar el diagnóstico los pacientes ya presentan metástasis; el sitio donde realizan metástasis más frecuentemente es a nivel del sistema nervioso central debido a la continuidad con el nervio óptico (5) (2). Asimismo, puede diseminarse a través de la coroides hacia la esclerótica y hacia la órbita o por medio del líquido cefalorraquídeo (4). Además, pueden presentar metástasis ganglionares a nivel de la cadena submaxilar y del resto del cuello por diseminación vía linfática o metástasis en hueso, médula osea e hígado por diseminación vía hematógena (2).

Diagnóstico:

El diagnóstico del retinoblastoma es clínico (2) y se realiza durante la consulta pediátrica o con el médico general al evaluar el reflejo rojo en el fondo de ojo del paciente, si este se encuentra alterado o a la examinación se observan signos clínicos como el estrabismo, se debe referir de manera inmediata al oftalmólogo para realizar más estudios que nos permitan confirmar o descartar el diagnóstico de retinoblastoma (3).

Un diagnóstico temprano en está neoplasia es primordial, ya que presenta fuerte correlación con el pronóstico, pues el tiempo de duplicación de este tumor es sumamente rápido (aproximadamente 15 días), asimismo las tasas de supervivencia en los niños con tumores pequeños es cercana al 100%, por el contrario, en el caso de diagnóstico tardío, se pueden desarrollar repercusiones clínicas como pérdida de la visión, enfermedad metastásica e incluso la muerte (8).

Debido a lo anterior, se han estudiado diversas formas de obtener un diagnóstico más temprano en el caso de esta neoplasia, más allá de los estudios imagenológicos como el ultrasonido ocular, la tomografía axial computarizada (que implica radiación) y la resonancia magnetica, que permite evaluar la extensión sistémica del tumor y que es considerada primera línea de diagnóstico imagenológico junto al ultrasonido (3). Algunos de los métodos novedosos para la detección temprana de esta neoplasia son: el diagnóstico prenatal y el diagnóstico molecular de retinoblastoma por medio de análisis de ADN tumoral circulante.

El diagnóstico prenatal de este tumor se puede realizar en el caso de familias que presentan riesgo de retinoblastoma hereditario, por medio de la combinación de pruebas genéticas, ultrasonido dirigido de alta resolución de los globos oculares fetales y resonancia magnética fetal (8).Este método diagnóstico tiene como finalidad preservar la visión, evitar la enucleasión así como la enfermedad metastásica y la muerte, sobretodo por el hecho de que los retinoblastomas hereditarios tienen más riesgo de desarrollar osteosarcomas, melanomas y cáncer cerebral (8). Las pruebas genéticas prenatales se pueden efectuar por medio de diagnóstico genético antes de la implantación o por medio de pruebas genéticas prenatales mediante muestreo de las vellosidades coriónicas, amniocentesis o muestreo de sangre fetal (8); si la prueba da RB1 negativa, no precisa más evaluaciones, pero si es positiva se deben iniciar imágenes fetales multimodales semanales mediante ultrasonido de alta resolución y realización de resonancia magnética a las 32 semanas, la cual se debe repetir a las 34 semanas para excluir la presencia de retinoblastoma trilateral (8).

El diagnóstico molecular por medio de análisis de ADN tumoral circulante (ctDNA), es un método no invasivo para el diagnóstico molecular de tumores, muy útil en el caso de neoplasias en las que no se puede realizar evaluación histopatológica previo al tratamiento, como el retinoblastoma (por el riesgo de diseminación) (6). Estudios recientes han demostrado que este método diagnóstico hace posible la detección de alteraciones genéticas somáticas presentes en el plasma que se producen específicamente a partir de células tumorales, permitiendo la detección de retinoblastoma no hereditario unilateral intraocular más allá del tamaño tumoral, la protección de la barrera hematoocular y los volúmenes de plasma pediátricos limitados (6).

Por otra lado, en estudios recientes se ha evaluado la relación de variables como el nivel socioeconómico, con la prontitud del diagnóstico y el pronóstico en pacientes con retinoblastoma; en estos se observó que en los países de bajo y mediano ingreso el estadío de presentación poseía una variante significativa con respecto al de los países con altos ingresos (7). Asimismo, en un análisis transversal realizado en el 2020 que incluía a 4351 pacientes con retinoblastoma recién diagnosticado, se determinó que el 49,1 % pertenecía a países de bajos ingresos y presentaban un tumor extraocular al momento del diagnóstico, comparado con el 1,5 % de los pacientes que pertenecían a países de altos ingresos (7) .

Además, se observó que la edad promedio al momento del diagnóstico de los pacientes que pertenecían a países de bajos ingresos era de 30,5 meses, mientras que en los pacientes provenientes de países de altos ingresos la edad promedio de diagnóstico era de 14,0 meses, por lo cual se comprobó una asociación significativa entre la edad de presentación y el nivel de ingreso socioeconómico; y a la vez con un peor pronóstico debido a la presentación de diagnóstico tardío, en los pacientes que provienen de países de bajo y mediano ingreso.

Diagnóstico diferencial:

Los diagnósticos diferenciales en relación con esta neoplasia dependen de las manifestaciones clínicas que se presenten, en el caso de la leucocoria, hay que tomar en cuenta la enfermedad de coats, la catarata congenita, persistencia de la vasculatura fetal y retinopatía de la prematuridad, los cuales se pueden descartar por medio de estudios complementarios como ultrasonido, resonancia magnética, examen con lámpara de hendidura e incluso historia clínica como los antecedentes perinatales que ayudan a descartar retinopatía de la prematuridad (5).

Estadificación:

Con respecto a la clasificación del retinoblastoma existen varias formas, no obstante la más utilizada a nivel internacional es la Clasificación Internacional para Retinoblastoma (ICRB), la cual permite realizar una estadificación del tumor y a la vez establecer la mejor modalidad de tratamiento, el ICRB clasifica a los tumores de la A a la E, de menor a mayor gravedad, siendo el estadio E el de peor pronóstico (1) (8).

Los tumores clasificados en el estadio A miden £3 mm y se encuentran confinados en la retina, a ³ 3 mm de distancia de la fóvea y a ³ 1,5mm de la mácula, sin siembras vítreas (8). Conforme incrementa el tamaño del tumor y se observa una mayor invasión a nivel ocular, así progresa la estadificación a los grados B, C y D (8). En el estadio E el retinoblastoma genera daño a más del 50% del globo ocular, asimismo en este grado se pueden observar manifestaciones clínicas como: glaucoma neovascular, hemorragia intraocular masiva, celulitis orbitaria aseptica e incluso ptisis y preptisis en los tumores infiltrantes de forma difusa (8).

En el Anexo 1 y 2 se describen con más detalle cada uno de los estadios (2).

Tratamiento:

El tratamiento del retinoblastoma depende del estadio en el que este se encuentre según la Clasificación Internacional para Retinoblastoma. No obstante, la finalidad siempre va a ser salvar la vida del paciente y posteriormente procurar preservar tanto el ojo como la visión (3).

En el caso de los tumores del estadio A su principal opción de tratamiento son las modalidades focales (como la crioterapia, fotocoagulación con láser y termoterapia transpupilar) (1). En el grupo B, se utiliza quimioterapia junto con tratamiento focal; mientras que en el caso de los pacientes del grupo C y D se emplean regímenes de tratamiento de quimioterapia más intensivos junto con terapias focales y en el caso de siembras vítreas masivas posterior al tratamiento con quimioterapia, es preciso considerar también el tratamiento con radioterapia (1). El tratamiento en los pacientes del grupo E requiere enucleación como primera línea de manejo, con el fin de prevenir diseminación al sistema nervioso central o de metástasis en general (1).

Otra opción de tratamiento que a su vez es innovadora es la quimioterapia intraarterial (QIA) a nivel de la arteria oftálmica, la cual está indicada como método de tratamiento con eficacia comprobada en el caso de retinoblastoma unilateral, incluso en estadios avanzados como el grupo D y E, evitando la enucleación al utilizar quimioterapia intravenosa combinada con QIA (1). Las indicaciones para su uso son las siguientes (1):

Retinoblastoma unilateral (incluso grupo D y E, según la ICRB).
Retinoblastoma de mutación no germinal.
Edad mayor de 3-4 meses.

Peso mayor 6 kg.
Retinoblastoma recurrente después de una quimioterapia intravenosa previa o radioterapia con placa.
Semillas subretinianas recurrentes que involucran dos o más cuadrantes.

Semillas vítreas recurrentes.
Tumores sólidos.

Esta modalidad de tratamiento posee la ventaja de menos efectos secundarios como neutropenia, anemia e infecciones en comparación con la quimioterapia sistémica, así como menos tiempo de hospitalización, ya que posterior a la aplicación de la QIA el paciente puede ser dado de alta ese mismo día (1). Sin embargo, la QIA también posee desventajas como, menor eficacia en el retinoblastoma avanzado del grupo E, riesgo de lesión endotelial y trombosis de la arteria oftálmica, que requieren el uso de rutas alternativas y riesgo relacionado con la exposición de la radiación ionizante durante la fluoroscopía (1).

Bibliografía:

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Anexos 1. Clasificación internacional oftalmológica

Clasificación ABC
Grupo A	· Pequeños tumores · Tumor menor de 3mm · Ningún tumor se encuentra a menos de 2 DD (3mm) de la fóvea o a 1 DD (1.5mm) del nervio óptico · Sin siembras vítreas · Sin desprendimiento de la retina
Grupo B	· Tumor(es) confinado a la retina, en cualquier ubicación · Sin siembras vítreas · No hay un desprendimiento de retina mayor a 5mm a partir de la base del tumor
Grupo C	· Existe una fina/ difusa o localizada siembra vítrea · Desprendimiento de retina mayor que para el grupo B a desprendimiento total de retina · No hay masa tumoral, acumulación o bolas de nieve en el vítreo o en el espacio subretineano
Grupo D	· Siembras vítreas masivas con bolas de nieve o masas no vascularizadas en el vítreo · Desprendimiento de la retina mayor que la señalada en el grupo B o desprendimiento de retina con tumor en la zona del desprendimiento
Grupo E	· No existe potencial visual · Se presenta una o más de las siguientes características: 1. Tumor en el segmento anterior 2. Tumor anterior a la cara anterior del vítreo 3. Glaucoma neovascular 4. Hemorragia vítrea que oscurece el tumor o hifema significativo 5. Ptisis o preptisis bulbo 6. Presentación similar a celulitis orbitaria

Fuente: Leal C. Introducción Etiología Patología Manifestaciones clínicas Laboratorio y gabinete Estadificación. Man Oncol 6e [Internet]. 2020;1–8. Available from: https://accessmedicina-mhmedical-com.ezproxy.javeriana.edu.co/content.aspx?sectionid=180362525&bookid=2306&Resultclick=2#1150224794

Anexo 2. Clasificación internacional anatomopatológica.

Estadio	características
E0	Pacientes tratados de manera conservadora
EI	Ojo enucleado, resecado histológicamente
EII	Ojo enucleado, tumor microscópico residual
EIII	Extensión residual
EIIIA	Enfermedad orbitaria manifiesta
EIIIB	Extensión periocular o nódulo cervical
EIV	Enfermedad metastásica
a)	Metástasis hematológica (sin daño del SNC)
EIVA -1	Lesión única
2.	Lesiones múltiples
b)	Extensión al SNC (con o sin cualquier otro sitio o región con metástasis)
1	Lesión prequiasmática
2	Masa en el SNC
3	Enfermedad leptomeníngea y en LCR