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Nuevos senderos para el tratamiento de la neumonía asociada al ventilador

El reciente aumento en las colonias antibiótico-resistentes ha renovado el interés por los bacteriófagos, no sólo para las infecciones crónicas como también para las infecciones agudas. En este campo de infecciones respiratorias, Debarbieux et al. (7) ha demostrado los efectos beneficiosos, tanto preventivos como curativos de la terapia por fagos. En el modelo del ratón letal, portador de neumonía por Pseudomonas aeruginosa, ellos mostraron que todos los ratones que fueron tratados por fagos específicos para la colonia de Pseudomona aeruginosa usada en su estudio sobrevivía el desafío bacteriano, considerando que del grupo control todos se murieron en 48 horas.

Cuando se instilaron bacteriófagos, 4 horas después de la instalación de cepas de Pseudomona aeruginosa, el 75% de ratones sobrevivían. Esta proporción cayó a 25% cuando los ratones fueron tratados a las 6 horas. Los autores observaron que los fagos persistieron en cantidades razonables hasta 24 horas después de su instalación en los pulmones de ratones no infestados, ellos investigaron además el efecto de la administración preventiva de fagos, Instalando los fagos en los ratones 24 horas antes de la inoculación de Pseudomona aeruginosa, la proporción de supervivencia fue de 100%, considerando que fue 0% en el grupo control. Este equipo recientemente confirmó y extendió sus resultados al usar colonias aisladas de casos con fibrosis quística. (8) Entonces pudieron demostrar las ventajas del tratamiento preventivo contra la neumonía por Pseudomona aeruginosa con bacteriófagos, cuando estos se instalaban cuatro días antes del desafío bacteriano. (8) La infección pulmonar no es la única enfermedad en la que se ha usado los fagos, estos han mostrado éxito en el uso intra gástrico y la administraciones intra peritoneal en el tratamiento de los abscesos hepáticos y las bacteriemias por Klebsiella pneumoniae. (9)

Para resumir, la terapia bacteriófaga es una alternativa o suplemento a los antibióticos, asociado a numerosas ventajas: es económico, y eficaz contra las bacterias multidroga resistentes, gracias a utilizar mecanismos que inducen la bacteriólisis muy diferentes a los utilizados por los antibióticos comunes, se tolera bien, porque tiene una alta especificidad para su objetivo y no altera la micro flora del organismo, ni las células eucariotas, además la administración requiere de una sola dosis de tratamiento, debido a su reproducción por si sola. Obviamente, se exigen estudios más extensos para evaluar la efectividad de esta terapia en la sepsis pulmonar. Interesantemente ya se han realizado ciertos ensayos clínicos y están en desarrollo otros en diferentes campos de las enfermedades infecciosas.

La administración oral de bacteriófagos ha sido bien tolerada y está en plena investigación en niños portadores de diarrea causada por colonias de Escherichia coli, (10) se han informado resultados exitosos con bacteriófagos para tratar la otitis crónica causado por colonias resistentes de Pseudomona aeruginosa. (11) Los próximos progresos en este campo dependen ahora de los resultados de dos desafíos muy diferentes que enfrentan a investigadores: obtener la autorización para estudios clínicos a larga escala, el uso de bacteriófagos en diferentes alteraciones clínicas, y la rápida determinación del bacteriófago especifico.

Adhesión al receptor.

La adherencia a la membrana celular del huésped es un paso vital y necesario para el desarrollo de un proceso infeccioso bacteriano. Esta fase temprana y fundamental de casi cualquier enfermedad bacteriana requiere el contacto físico entre el lugar de unión de la superficie celular y las bacterias, mediado por proteínas específicas llamadas adhesinas. Prevenir, el contacto o interferir esta adherencia es, por consiguiente, una estrategia muy atractiva para controlar o prevenir la infección. Las bacterias tanto gram-negativas como positivas muestran múltiples adhesinas, incorporadas a las fimbrias extracelulares hetero poliméricas llamadas pili, con una expresión en la superficie celular de proteínas monoméricas o complejos proteicos, conocidas como no -fimbrias. La adherencia de la Escherichia coli al tracto urinario, necesita por múltiples razones de numerosos estudios para conocer los mecanismos por los que los que la Escherichia coli se adhieren a las células uroteliales.

Las estrategias terapéuticas apuntan al objetivo tipo 1, pili (fimbrias), expresado por prácticamente todas las colonias uropatogénicas de la Escherichia coli, basado en la interacción existente entre el pili y ligando de la célula, o inhibiendo la biogénesis de las fimbrias (efecto pilicida). El ensamblaje del pilis se obtiene a través del sistema del chaperona/acomodador. Las áreas celulares ubicadas bajo las chaperonas son procesadas por la maquinaria chaperona/acomodador donde se forman nuevos pilus. Por efecto pilicida, como el bi cíclico 2-piridone, se ha demostrado la capacidad para inhibir el ensamblaje de ambos pili (tipo 1 y P) y desarrollo del biofilm. La adherencia a las células del carcinoma de vejiga a diferentes colonias de Escherichia coli es inhibido por estos compuestos. (12,13) Otros patógenos responsables de las infecciones pulmonares como la Pseudomonas spp., Haemophilus spp y la Klebsiella spp, poseen pilicidas que ofrecen a una actividad muy interesante y de amplio espectro, con un enorme potencial para tratar o prevenir estas neumonías

Sensibilidad del quórum

En muchas especies bacterianas, la densidad de población depende de muchas funciones como; la expresión del factor de virulencia o la formación del biofilm, lo cual es mediado por la comunicación química célula-a-célula conocido como “sensibilidad del quórum”. La comunidad bacteriana, se regula por la secreción y el reconocimiento de pequeñas moléculas difusibles cuyas concentraciones aumentan con la población bacteriana. La expresión de factor de virulencia se estimula cuando se logra una densidad bacteriana firme, suficiente para activar la infección. Por razones obvias, interferir con el quórum sensible es una estrategia muy atractiva para controlar virulencia y formación del biofilm. En la Pseudomona aeruginosa, las moléculas sensibles del quórum, también conocidas como auto inductoras son llamadas lactones del homoserina (3OC (12)-HSL y C4-HSL). Estas pequeñas y difusibles moléculas modulan la expresión genética a través de la modificación de activadores transcripcionales (LasR, RhlR, y QscR). (14) Muchos factores de virulencia de la Pseudomona aeruginosa son regulados por el quórum sensible. Éstos incluyen la secreción de muchos factores como la elastasa, fosfolipasa C, lecitinasa, y ramnolípidos, así como metabolitos secundarios el piocianin y cianide y el desarrollo del biofilm.

Hasta la fecha han sido exploradas muchas formas de inhibir el quórum, las moléculas de síntesis, el aumento de la degradación, o interferencia con el reconocimiento. Los furanones halogenados, son una clase de estructuras análogas a los lactones de la homoserina, que han mostrado propiedades inhibidoras del quórum. La producción de exotoxinas y la sensibilidad del quórum son regulados por la expresión genética de la Pseudomona aeruginosa, y han sido inhibidos por los furanones halogenados. (15) Estos compuestos también aumentaron la susceptibilidad del biofilms de la Pseudomona aeruginosa a la tobramicina. (15)

En el modelo de neumonía por Pseudomona aeruginosa