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Nuevos senderos para el tratamiento de la neumonía asociada al ventilador

del ratón, la administración de furanones halogenados sintéticos demostró la eliminación de la Pseudomona, y aumentó el tiempo de sobre vida de ratones. (16) Sin embargo, se ha demostrado que para ser funcional bajo condiciones fisiológicas en el tejido de mamífero los lactones de N-acilhomoserina (AHLs, requieren de un N-acyl de cadena lateral de por lo menos cuatro carbonos de longitud y que este largo del acyl de cadena lateral determina la estabilidad de la molécula de N-AHL. (17) En este estudio, se describió la dependencia del metabolismo de la AHL de la lactinolisis pH dependiente. (17) Estos resultados disminuyen el entusiasmo del uso de AHLs. Sin embargo, ha sido identificado el trifenil del 3OC12-HSL que es una base insensible relacionada con los inhibidores, y su estabilidad y potencia, modelo ideal para la biotecnología. (18) En el campo clínico, un muy reciente estudio resaltó la importancia de quórum en la neumonía asociada al ventilador (NAV).

Kohler et al. (19) estudió más de 300 colonias de Pseudomona aeruginosa de pacientes ventilados mecánicamente de los cuales 20% desarrollaron neumonía asociada al ventilador (NAV). Estos fueron evaluados como quórum dependiente, (producción de elastasa y ramnolípidos) y quórum independiente a los que presentaron rasgos de virulencia independiente. Interesantemente, los pacientes colonizados por quórum dependientes desarrollaron neumonía asociada al ventilador (NAV) más temprano que los colonizados por gérmenes quórum independientes. De todos los rasgos de virulencia estudiados en las colonias aisladas solamente la producción de ramnolipidos estuvo estadísticamente asociada al desarrollo de neumonía asociada al ventilador (NAV). (19) El número de casos estudiados fue muy pequeño, por lo que este estudio debe confirmarse en un universo mayor, y con otro patógeno más potente. No obstante, esto confirma los resultados experimentales de la ruptura temprana de epitelios humanos primarios por ramnolípidos producido por Pseudomona aeruginosa, (20) y además se reforzó el papel central de los ramnolípidos en la superficie epitelial al alterar las uniones inter celulares, facilitando de esta forma la invasión celular por Pseudomona aeruginosa ramnolipídico -deficiente. (20)

Los estudios han sugerido que la inhibición del quórum sensible es posible a través de de la interferencia por antibióticos del tipo macrólidos como la azitromicina. La hipótesis que la azitromicina, inhibe el quórum, podrían usarse para prevenir al neumonía asociada al ventilador por Pseudomona aeruginosa. (21,22) Los resultados obtenidos en un ensayo clínico demostraron biológicamente que la azitromicina inhibió significativamente la expresión del quórum, medidos directamente de la aspiración traqueal. (22) Se ha observado la tendencia decreciente de la neumonía asociada al ventilador (NAV) por Pseudomona aeruginosa en pacientes tratados. Sin embargo cuando en el universo de infecciones con déficit de quórum, se excluyeron las secundarias a Pseudomona aeruginosa, la incidencia de Pseudomona aeruginosa se redujo en mas del quíntuplo en el grupo tratado con azitromicina (P = 0.015). (21)

Inmunoterapia.

El uso de la inmunoterapia tanto activa como pasiva fue el eje de muchos estudios en la última década, especialmente en las NAV.

 Poly-N-Acetilglucosamina

Numerosas bacterias expresan un polisacárido de superficie conocido como poly-N-β- glucosamina, (1-6) el cual se ha denominado poly-N-acetyl-glucosamina, (PNAG) que juega un papel crítico en la formación del biofilm, lo que lo hace un atractivo candidato para la inmunoterapia. (23) Varios patógenos pulmonares producen PNAG (el Staphylococcus. Aureus, Acinetobacter, baumannii y Escherichia coli). Un estudio preliminar hecho por el grupo de Pier, mostró que la protección contra la infección por Escherichia coli podría conferirse por anticuerpos dirigidos contra el PNAG del S. áureos. (24) En este estudio, se aislaron 30 casos clínicos de Escherichia coli, de los cuales se estudió la expresión de PNAG, donde se obtuvo la susceptibilidad por anticuerpos de PNAG a las opsoninas asesinas, y la protección para la infección letal. La mayoría de las colonias de Escherichia coli llevaban el locus del PNAG, expresado inmunológicamente por el PNAG, y dos tercios de las colonias fueron destruidas por inmunoglobulina G obtenida de conejos para el PNAG desacetilzado. Estos resultados fueron confirmados en el modelo letal del ratón con infección intra peritoneal, que mostró que del 55-88% de los ratones a los que se les suministró anti-dPNAG de cabra, estuvieron protegidos. Un estudio exhaustivo de la respuesta inmune a PNAG, realizado posteriormente demostró que la inmunogenicidad aumentó en las formas de PNAG desacetilado. Pretenciosamente, vacunas sintéticas de PNAG conjugado no acetilado generaron altos niveles de opsoninas y anticuerpos que fueron capaces de unirse al PNAG altamente acetilado y mostró protección contra el S. áureos en la piel y la peritonitis letal. (25) Recientemente, el mismo grupo informó que el PNAG también podría constituir un objetivo para la protección inmunitaria contra la sepsis por A. baumannii, en la neumonía de los ratones y la sepsis generalizada. (26) Si nos basamos estos resultados se podría sugerir que la inmunización activa y pasiva a partir glicoformas desacetiladas de PNAG con antígenos seria efectiva al conferir protección contra patógenos que llevan en su superficie este polisacárido.

PcrV

Muchos gérmenes Gran negativos poseen un sistema de secreción de toxinas que permiten la unión de la toxina con la proteína efectora del citoplasma bacteriano en el citosol de la célula eucariota, conocido como tipo III del sistema de secreción. La expresión de este sistema es asociada con la virulencia y patogenicidad bacteriana, en este complejo el PcrV es un componente importante en la translocación estructural que facilita la entrega de las cito toxinas. (27) El PcrV presenta limitadas variaciones entre la mayoría de las colonias de Pseudomona aeruginosa. (28) Se ha demostrado que los anticuerpos contra PcrV pueden preservar la función fagocítica del huésped, al reducir la inflamación en la infección aguda, y reducir la mortalidad en el modelo animal de neumonía por Pseudomona aeruginosa. (29,30) Resultados preliminares de un ensayo en fase II que usó un fragmento del anticuerpo Fab humano PEGylado recombinante diseñado para unirse e inhibir el PcrV (KB001) terminado recientemente. (31)

Este estudio de Chastre et al (31) demostró la reducción de la incidencia de Pseudomona aeruginosa en la infección pulmonar de pacientes, que ya habían sido colonizados por la Pseudomona aeruginosa pero que no desarrollaron la infección (≥103CFU/ml por aspiración endo traqueal o ≥102CFU/ml por lavado broncoalveolar en cultivos cuantitativos). Se estudiaron 39 pacientes, un grupo con placebo y otros dos con una infusión intra venosa (IV) de una y de dos dosis de KB001 respectivamente (3 o 10 mg/kg). La Incidencia de neumonía asociada al ventilador (NAV) por Pseudomona aeruginosa fue de 60% en el grupo placebo comparado con 33 y 31% en los grupos anti-PcrV-tratados. La vida media observada de este Fab PEGylated estaba entre 8-9 días con las concentraciones endotraqueales y aproximadamente 2-6% de concentración en suero. Estos prometedores resultados deben confirmarse obviamente en un mayor ensayo clínico de placebo control. Sin embargo esto representa