Trombocitopenia inducida por heparina, a propósito de un caso clínico
Autora principal: José Miguel García Bruñén
Vol. XVI; nº 10; 532
Heparin-induced trombocitopenia, a clinical case study
Fecha de recepción: 16/04/2021
Fecha de aceptación: 21/05/2021
Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVI. Número 10 – Segunda quincena de Mayo de 2021 – Página inicial: Vol. XVI; nº 10; 532
Autores:
- José Miguel García Bruñén. Licenciado en Medicina. Especialista en Medicina Interna. F.E.A. Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España)
- David Parra Olivar. Graduado en Enfermería. Enfermero en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España)
- Patricia Royo Tolosana. Graduada en Enfermería. Enfermera en Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza (España)
- Maria Plumed Tejero. Diplomada en Enfermería. Especialista en enfermería Familiar y Comunitaria. Especialista en enfermería Obstétrico–Ginecológica. Enfermera en Centro de Salud Almozara, Zaragoza (España).
- Raquel de Jorge Martínez. Graduada en Enfermería. Enfermera en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España)
- Ester Boira Muñoz. Graduada en Enfermería. Enfermera en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España).
- Jana Rivas Cantín. Graduada en Enfermería. Enfermera en Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza (España)
Los autores de este manuscrito declaran que:
Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.
La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/
El manuscrito es original y no contiene plagio. El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista. Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados. Han preservado las identidades de los pacientes.
RESUMEN
La trombocitopenia inducida por heparina, es una entidad poco frecuente, cuyo síntoma principal es una trombocitopenia brusca, en ocasiones grave, debida a la creación de anticuerpos contra complejos heparina-PF4-IgG en pacientes en tratamiento o profilaxis con heparina. Más de un tercio de los pacientes sufren un episodio de trombosis. El tratamiento consiste en la retirada de la heparina, iniciando otro anticoagulante.
Presentamos el caso de una paciente de 74 años en seguimiento por un adenocarcinoma de recto, recibiendo en ese momento heparina profiláctica diaria. Sufrió una trombopenia severa, así como un episodio posterior de hematoma subdural y una trombosis venosa.
PALABRAS CLAVE: Trombocitopenia inducida por heparina, anticuerpos, trombosis, monitorización
ABSTRACT
Heparin-induced thrombocytopenia is a rare entity, whose main symptom is sudden thrombocytopenia, sometimes severe, due to the creation of antibodies against heparin-PF4-IgG complexes in patients receiving heparin treatment or prophylaxis. More than a third of patients suffer an episode of thrombosis. Treatment consists of withdrawing heparin, starting another anticoagulant.
We present the case of a 74-year-old patient under follow-up for rectal adenocarcinoma, receiving daily prophylactic heparin at that time. She suffered severe thrombopenia, as well as a subsequent episode of subdural hematoma and venous thrombosis.
KEYWORDS: Heparin-induced trombocitopenia, antibodies, thrombosis, monitoring
INTRODUCCIÓN
La heparina de bajo peso molecular (HBPM) y la heparina no fraccionada (HNF) son los anticoagulantes más utilizados en los pacientes hospitalizados (12 millones solo en EEUU cada año). Todos los expuestos a heparina en cualquier tipo y dosis tienen riesgo de trombocitopenia por heparina (TIH).
1/100 pacientes que reciben HNF durante al menos 5 días padecen TIH asociada a trombosis. Crean anticuerpos (Ac) contra Complejos heparina-PF4-IgG, los cuales, activan las plaquetas y la coagulación y finalmente produce un aumento en la formación de trombina.
El síntoma principal es la trombocitopenia brusca, una caída del 50% en el recuento plaquetario con respecto a los valores basales y/o complicaciones trombóticas que aparecen 5-14 días tras el comienzo de Heparina. Aunque TIH se asocia con trombocitopenia, una hemorragia clínicamente significativa es poco frecuente, en torno a un 6%. Cuando esto ocurre, las localizaciones son poco frecuentes (GI (2,7%), SNC (1%) …)
El diagnóstico precoz se consigue a través de la monitorización del hemograma en pacientes con heparina. Para un diagnóstico certero se hará una evaluación clínica de la probabilidad de TIH + Ac. Si esto ocurre, habrá que suspender la heparina y valorar el tratamiento con anticoagulantes alternativos.
La Incidencia de HIT varía (0.1%-7%), dependiendo de:
- Tipo de heparina: HNF x10 respecto a HPBM, fondaparinux: insignificante
- Duración de la exposición a heparina: 2-3% pacientes si ≥6 días de tratamiento
- Tipo de pacientes: La probabilidad aumenta por tres en traumatismos graves y pacientes quirúrgicos (cirugía ortopédica, Tx cardiaco)
- Infrecuente en hemodiálisis, embarazadas y población pediátrica
- Otros FR: mujer, edad, dosis terapéuticas…
El 33-50% de los casos se complican por un episodio de trombosis (venosa o arterial). El 9-11% requiere la amputación de la pierna y la tasa de muerte asociada con TIH es del 5-10%.
CASO CLINICO
Mujer de 74 años. Sin alergias conocidas. Con antecedentes de hipertensión arterial, dislipemia, pielonefritis + infecciones de orna de repetición (P.aeruginosa, K.oxytoca), fibromialgia y glaucoma. Intervenida de colecistectomía, cistocele y adenocarcinoma de recto:
- QT + RT Mayo-Junio 2019 (capecitabina)
- Intervención quirúrgica 16/08/19 con anastomosis T-T mecánica
- Alta 22/08 con reingreso por dolor lumbar y nueva alta 25/08
- HBPM PROFILÁCTICA
Acude el 30/08: Refiere dolor en ambas caderas y “picor” en los dedos y plantas de los pies desde el día del alta- Progresivamente en 1º y 5º dedo de ambos pies coloración azul-morada y dolor.
Trombocitopenia grave: 16.000 Plaquetas
Cirugía Vascular: HD estable, trombocitopenia severa. Lesiones cianóticas, pulsos conservados.
- MII: Cianosis no delimitada en base 1º dedo que irradia a base plantar, pie caliente y perfundido
- MID: Cianosis en 1º-5º dedo delimitada, pies bien perfundidos
IDx: Cianosis distal – Plan: Se recomienda heparina a dosis terapéuticas, se contraindican prostaglandinas. Se solicita AngioTC para descartar posible ateroembolia EEII
Hematología: Se revisa extensión de sangre periférica: Trombocitopenia asintomática, 20.000 Plaquetas (No hallazgos sugestivos hemopatía subyacente). Coombs D -, perfil hemólisis/microangiopatía –. Probabilidad pretest de TIH es baja (trombocitopenia no suele alcanzar cifras actuales, existen otras posibles causas 2º)
Plan:
- A espera de ver evolución-clínica si no existe clínica hemorrágica podría valorarse Fondaparinux sc (2,5-5mg/24h) las primeras 24-48h teniendo en cuenta el posible riesgo hemorrágico teórico por trombocitopenia grave
- Si adecuada evolución analítica podría plantearse pasado ese periodo aumentar a dosis terapéuticas
- Se recomienda monitorización de hemograma y descartar otras patologías (paraneoplásico, autoinmune vasculítico…) y realizar Ac anti-F4P/Heparina
- No administrar (Heparina no fraccionada) HNF ni HBPM (Heparina bajo peso molecular)
- Si empeoramiento trombótico avisar para valorar argatrobán
- FONDAPARINUX 2.5MG subcutáneo/24H
FISIOPATOLOGIA
El factor 4 plaquetario (PF4) se encuentra en los gránulos alfa de las plaquetas y en la superficie de algunas células (endoteliales…). El complejo heparina-PF4 produce un cambio conformacional y expone nuevos epítopos, que actúan como inmunógenos.
La TIH es la unión de anticuerpos, habitualmente IgG, al complejo heparina-PF4, lo que desemboca en la activación de plaquetas. Que continua con la liberación de micropartículas protrombóticas, consumo de plaquetas y trombocitopenia.
La liberación de proteínas PF4 de los gránulos perpetúa el ciclo formación de complejos-activación de plaquetas (hay pacientes con anticuerpos anticomplejo heparina-PF4 que no desarrollan TIH).
Trombosis.
Se produce trombosis en 1/3 a 1/2 pacientes, ya sea venosa, arterial o microvascular. Es una respuesta clínica e inmunológica, con un patrón predecible después de la interrupción de heparina. La recuperación del recuento de plaquetas dentro de los 7 días en el 90% de casos.
Fenómenos trombóticos:
- Micropartículas liberadas aumentan la producción de trombina
- Complejo Ag-Ac interactúa con los monocitos: factor tisular y daño endotelial
- PF4 podría neutralizar efectos anticoagulantes de heparina
En la trombosis esta aumentada la frecuencia relativa (Odds Ratio 20-40) y absoluta (riesgo de trombosis: 30-75%)
Si sólo cesa de la heparina, la incidencia de trombosis es 38-76%. Si en el momento del diagnóstico de TIH son hay trombosis, el riesgo de que esta ocurra en los días posteriores al cese de la heparina es de un 19-25%.
El riesgo de trombosis es mayor si > Ac anti complejo heparina-PF4 y si trombocitopenia relativa > 70%.
Las probables complicaciones son: necrosis cutánea, gangrena extremidades inferiores, isquemia/Infarto órgano, anafilaxis e incluso la muerte. La mortalidad es del 8-20% a pesar del tratamiento.
| Sospecha TIH | Clínica, plaquetas bajas, todavía no resultados Ac confirmatorios, pero confirmatorio |
| TIH Aguda | Dx por Ac confirmado, plaquetas bajas. Fase protrombótica hasta recuperación de plaquetas |
| TIH Subaguda A | Plaquetas normalizadas, pero Ac todavía + |
| TIH Subaguda B | Intervalo después de ensayo funcional –, pero antes de que inmunoensayo se vuelva – |
| TIH remoto | Cuando los Ac PF4/heparina ya no son detectables por inmunoensayo |
DIAGNÓSTICO
Tienen que estar presentes el síndrome clínico-inmunopatológico, aspectos clínicos e inmunológicos. Hay que tener en cuenta que la aparición de anticuerpos anticomplejo heparina-PF4 no establece el diagnóstico de TIH.
Cuadro típico:
- Paciente tratado con heparina durante al menos 5 días
- Trombocitopenia (descenso 50%, aunque total sea >150×109/l) o un fenómeno trombótico asociado a trombocitopenia
- Excluidas otras causas de trombocitopenia
- Comprobada la presencia de Ac anticomplejo heparina-PF4
Ante la sospecha clínica, se debe establecer el tratamiento, sin embargo, hay que establecer la probabilidad de TIH antes de la realización de pruebas de detección de Ac (Score T4)
| Score T4. Sistema de puntuación de las 4T para pacientes con sospecha de TIH | |||
| 2 puntos 1 punto 0 puntos | |||
| Trombocitopenia | Descenso relativo >50% | Descenso relativo 30-50% | Descenso relativo <30% |
| Tiempo exposición heparina-trombocitopenia | 5-10 días < 1día si exposición a heparina 30 días previos | >10 días < 1día si exposición a heparina 30-100 días previos | < 1día (sin exposición reciente a heparina) |
| Trombosis | Confirmada | Dudosa | No |
| Otras causas de trombocitopenia | NO | Dudosa | Confirmada |
| Los puntos obtenidos se suman y, de la siguiente manera, se obtiene la probabilidad pretest de TIH: 6-8= alta probabilidad; 4-5= probabilidad intermedia; 0-3= probabilidad baja | |||
Clínicamente son más infrecuentes las lesiones cutáneas y las reacciones sistémicas agudas. Un 20% de los pacientes que desarrollan TIH presentan lesiones necróticas o eritematosas en el punto de punción de HBPM
Uno de cada cuatro pacientes con anticuerpos circulantes presenta reacciones sistémicas agudas tras nueva dosis HNF:
- Taquicardia
- Fiebre
- Escalofríos
- Hipertensión
- Disnea
- Dolor torácico
La trombocitopenia habitualmente alcanza valores absolutos de 50-80 ×109/l o descensos relativos del 50%. Vuelven a la normalidad una semana después del cese del tratamiento con heparina, para ello se recomienda utilizar el descenso relativo y no el descenso absoluto para valorar la trombocitopenia.
Aparece típicamente de 5 a 14 días después del inicio del tratamiento con heparina
- Comienzos tardíos y precoces
- Si Ac anticomplejo heparina-PF4 por una exposición reciente a heparina, la trombocitopenia puede desarrollarse incluso minutos después de la nueva exposición
Existen trombopenias de hasta 3 semanas después del cese del tratamiento con heparina.
Prueba inmunológica (alto VPN):
- Sospecha clínica intermedia/alta: si – pensar en otros dx
- Sospecha intermedia y prueba inmunológica +: confirmarlo con una prueba funcional (>E y VPP).
Otras trombocitopenias
TIH no inmunitaria: Previamente llamada trombocitopenia inducida por heparina tipo I. Su mecanismo es la activación directa de las plaquetas por la heparina:
- No hay manifestaciones clínicas
- Trombocitopenia se suele presentar de 1-4 días tras la exposición de heparina
- Trombocitopenia menos marcada y se resuelve espontáneamente tras el cese de la heparina
Heparina e Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: Causan trombocitopenia por destrucción de plaquetas por Ac preformados contra ellos. Cursan con una trombocitopenia moderada 4,2%, o grave 1%. No hay tratamiento anticoagulante alternativo (> sangrado).
TRATAMIENTO
El objetivo es reducir activación plaquetaria/formación trombina (disminuir R de trombosis). Si la sospecha intermedia-alta de TIH, se recomienda suspender heparina, inclusive catéteres heparinizados y a continuación, valorar el tratamiento con un anticoagulante alternativo.
Recomendado en pacientes con fenómenos trombóticos y aquellos con sólo trombocitopenia.
Si no hay anticoagulación, el riesgo de trombosis es del 5-10% diario los primeros días y el riesgo total es de 38-76% en el primer mes. Los fármacos más utilizados son:
- Inhibidores directos la trombina: Actúan disminuyendo su actividad, *TTPA
- Argatroban
- Bivalirudina
- Lepirudina
- Heparinoides: Disminuyen la formación de trombina
- Danaparoide
- Fondaparinux
- Warfarina/acenocumarol: Retrasar hasta que se haya resuelto TIH agudo (plaquetas > 150 x10³ μl)
- Puede empeorar trombosis/causar gangrena de EE y necrosis cutánea (Prot C dism)
- Revertir con vitamina K
- Transfusión de plaquetas: No usar como profilaxis de la TIH, ya que a mayor Inmunogenicidad, mayor trombosis. A su vez, hay que considerar si sangrado y plaquetas <50.000 (<100.000 si SNC) o procedimiento invasivo.
- Inmunoglobulina intravenosa (IGIV): TIH refractario
La anticoagulación oral con alguno de los anticoagulantes alternativos debe ser al menos de 3-6 meses si se presenta TIH y trombosis. Hay Reiniciar el tratamiento con warfarina/acenocumarol cuando el recuento plaquetario se encuentre en cifras normales (preferiblemente 150 × 109/l)
Si existe un inhibidor directo de la trombina, se recomienda una monitorización estrecha (alargan TP)
No siempre los pacientes con historia de TIH presentan una nueva por reexposición a heparina, pero el riesgo es mayor, por ello el uso de anticoagulantes alternativos en este tipo de pacientes es muy útil siempre que sea posible.
RESOLUCIÓN CASO CLÍNICO
Plaquetas: 21.000 – 16.000 – 57.000 – 161.000. Bioquímica, Proteinograma, Coombs, Haptoglobina, Inmunoglobinas, Complemento: sin hallazgos, PCR 2,6, VSG 41, leve anemia multifactorial (leve déficit Fe y B12).
Ac anti-PF4/Heparina + (25,7 – 23,5 – Negativos), resto Autoinmunidad (y SAF) negativos
Serologías, Hemocultivos y Urocultivo negativos. Ecografía abdomen, ecocardiograma transtorácico y TC cerebral: Sin hallazgos significativos
AngioTC torácico: Aorta torácica permeable, calibre conservado, calcificaciones ateromatosas parietales de predominio a nivel del cayado, sin otros hallazgos. Nódulo paravertebral derecho (contiguo a D9) de 20mm, sin cambios respecto a estudios previos.
TC toracoabdominal: Nódulo parauterino izdo de 15x9mm con leve disminución de tamaño, contacto con fascia mesorrectal y Nódulo paravertebral derecho de 20mm sin cambios. Se cotacta con Oncología: no progresión patología oncológica
Se produce una mejoría progresiva de lesiones en pies, con desaparición de la cianosis y el dolor a los 5-7 días. Sin embargo, presentó una progresiva debilidad distal de extremidad inferior izquierda, por lo que se le realizó un electroneurograma: Mononeuropatía de nervio peroneo común.
Al día siguiente sufre una crisis convulsiva parcial secundaria generalizada. TC cerebral: Hematoma subdural en tienda del cerebelo, predominantemente derecho. Se inicia tratamiento con Levetirazetam + Dexametasona, se suspende Fondaparinux.
Neurocirugía descartó actuación quirúrgica, Neurología observa una monoplejía crural izquierda, siendo siagnosticado de ACV o lesión frontal derecha, por lo que se trasladó a su planta. En la RM cerebral se objetivan mínimas colecciones subdurales agudas en fosa posterior y Trombosis venosa en seno sigmoide, transverso izquierdas y seno sagital superior. RM lumbar y plexo: No LOEs ni infiltración medular, leve artrosis
Idx: Ictus isquémico agudo. Trombosis seno sigmoide y transverso izquierdos, seno sagital superior probablemente por Trombocitopenia inducida por Heparina
Hematología: Tras resolución de la hemorragia, reinician Fondaparinux sc 1,5mg/24h – 2,5mg/24h, posteriormente seguimiento en consultas de Hemostasia con evolución favorable, por lo que se introduce acenocumarol.
CONCLUSIONES
La TIH es una complicación grave de un tratamiento muy habitual, la heparina. Es una entidad infradiagnosticada, hay que tenerla en cuenta cuando tenemos un paciente tratado con heparina que presente trombopenia y/o un fenómeno trombótico, ya que a cualquier edad, dosis o situación puede darse este fenómeno.
Para su diagnóstico es imprescindible la Clínica, el Score y las pruebas de Laboratorio. El punto clave es suspender inmediatamente el tratamiento con heparina y valorar el tratamiento con anticoagulantes alternativos (Inhibidores directos de la trombina o Heparinoides)
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