Hipotiroidismo Congénito: un énfasis en el diagnóstico y tratamiento

Hipotiroidismo Congénito: un énfasis en el diagnóstico y tratamiento

Autora principal: Dra. Valeria Molina Segura

Vol. XVII; nº 11; 462

Congenital Hypothyroidism: an emphasis on diagnosis and treatment

Fecha de recepción: 10/05/2022

Fecha de aceptación: 01/06/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 11; 462

Autores

1. Dra. Valeria Molina Segura, MD. Médico y Cirujano, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica.
2. Dra. Camila Molina Segura, MD. Médico y Cirujano, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica.
3. Dr. Daniel Umaña Chan, MD. Médico y Cirujano, Investigador Independiente, San José, Costa Rica.
4. Dra. Maripaz Rincón Cascante, MD. Médico y Cirujano, Investigadora Independiente, San José, Costa Rica.
5. Dr. Andrés Eduardo Rodríguez Acosta, MD. Médico y Cirujano. Investigador Independiente, San José, Costa Rica.

Resumen

El hipotiroidismo congénito es una de las principales causas prevenibles del retraso mental. Su detección se ha convertido en una estrategia de medicina preventiva en muchas partes del mundo, debido a que la mayoría de los niños con hipotiroidismo congénito son asintomáticos al nacer. Los programas de cribado neonatal han permitido un diagnóstico y tratamiento más temprano, lo que ha permitido mejores resultados en el desarrollo neurocognitivo. En la actualidad, existen dos estrategias principales de cribado para el hipotiroidismo congénito, una medición primaria de TSH seguida de T4 y una medición inicial de T4 seguida de TSH. Las pruebas de tamizaje con resultados anormales, deben confirmarse mediante la medición sérica cuantitativa de TSH y T4, e iniciar tratamiento inmediato con hormona tiroidea. Se recomienda como tratamiento de primera línea la levotiroxina a una dosis de 10-15 μg/kg/día dependiendo de la gravedad del hipotiroidismo. El objetivo principal del tratamiento es aumentar rápidamente la cantidad circulante de hormonas tiroideas para lograr el óptimo desarrollo neurológico. El monitoreo del paciente debe realizarse a intervalos frecuentes durante los primeros tres años de vida; y la  dosis de levotiroxina debe ajustarse de acuerdo con la respuesta clínica del lactante y las concentraciones séricas de T4 y TSH.

Palabras Clave

Hipotiroidismo congénito, desarrollo neurocognitivo, diagnóstico, tamizaje neonatal, tratamiento, levotiroxina.

Abstract

Congenital hypothyroidism is one of the main preventable causes of mental retardation. Its detection has become a preventive medicine strategy in many parts of the world, since most children with congenital hypothyroidism are asymptomatic at birth. Neonatal screening programs have allowed for earlier diagnosis and treatment of congenital hypothyroidism, leading to better outcomes in neurocognitive development. Currently, there are two main screening strategies for congenital hypothyroidism, a primary measurement of TSH followed by T4 and an initial measurement of T4 followed by TSH. Screening tests with abnormal results should be confirmed by quantitative serum measurement of TSH and T4, and immediate treatment with thyroid hormone should be started. Levothyroxine is recommended as first-line treatment at a dose of 10-15 μg/kg/day depending on the severity of hypothyroidism. The main goal of treatment is to rapidly increase the amount of circulating thyroid hormones to achieve optimal neurological development. Patient monitoring should be performed at frequent intervals during the first three years of life and the dose of levothyroxine should be adjusted according to the infant’s clinical response and serum T4 and TSH concentrations.

Keywords

Congenital hypothyroidism, neurocognitive development, diagnosis, neonatal screening, treatment, levothyroxine.

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses

La investigación se ha realizado siguiendo las Pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

El hipotiroidismo congénito (HC) es la causa tratable más común de retraso mental (1). Es el trastorno endocrino más frecuente, con una incidencia de 1 en 3000 a 1 en 4000 (2,3). Antes del inicio de los programas de tamizaje neonatal, la incidencia de HC era de aproximadamente 1 en 7000 a 1 en 100000; ya que, ante la ausencia de un programa de cribado, su diagnóstico se basaba en la presencia de manifestaciones clínicas (4).

Se cree que las razones de este aumento en la incidencia de HC son multifactoriales, y están relacionadas con los cambios en los puntos de corte de detección que dan como resultado un mayor diagnóstico de casos más leves (5). La reducción del límite de detección de los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en el cribado neonatal y los cambios en la demografía se han asociado con la aproximada duplicación en la incidencia de HC (4).

En ausencia de un diagnóstico temprano y un tratamiento adecuado, la evidencia ha demostrado que la mayoría de los niños desarrollan diversos grados de déficits neurológicos, motores y de crecimiento, incluido el retraso mental irreversible (3). Se requiere una comprensión del diagnóstico y tratamiento del HC en los recién nacidos para identificar, evaluar y tratar adecuadamente esta afección en el periodo neonatal.  La identificación y el inicio oportuno de la terapia son fundamentales para garantizar los mejores resultados, en particular en los lactantes de alto riesgo (6).

La siguiente revisión tiene como objetivo presentar una actualización sobre el diagnóstico y tratamiento del HC y describe las principales recomendaciones basadas en evidencia que las respalde.

Etiología

Según su etiología el HC se puede presentar como permanente o transitorio, y a su vez, se puede dividir en primario o secundario/terciario, también conocido como hipotiroidismo central (7). En la mayoría de los casos el HC es permanente (3).

El HC permanente se refiere a un defecto en la formación de la glándula tiroidea (disgenesia) o un defecto en la síntesis de sus respectivas hormonas (dishormonogénesis) (8,9). La causa más frecuente de HC permanente es la disgenesia tiroidea (9), la cual representa el 85% de los casos (7). Este puede resultar de la ausencia completa (agenesia o atireosis) o  parcial (hipoplasia) del tejido tiroideo, o bien, de una falla en su descenso por el cuello (ectopia tiroidea) (5,7). La ectopia tiroidea corresponde a las dos terceras partes de las causas de disgenesia, mientras que la agenesia o hipogenesia corresponde al tercio restante (5). Las causas de estas alteraciones siguen sin estar claras, sin embargo se han identificado mutaciones en el gen receptor de TSH (TSHR) o en los factores de transcripción que regulan el desarrollo de la glándula tiroides como el PAX-8, NKX2-1, or FOXE1; y más recientemente, genes como NKX2-, JAG1,16 y GLIS3. (6).

Por otra parte, la dishormonogénesis representa del 10-15% de los casos (3,5) y puede ser causado por mutaciones en cualquiera de los pasos de la biosíntesis de la hormona tiroidea. Estos incluyen el NIS, la pendrina, la peroxidasa tiroidea, DUOX1, DUOX2, la tiroglobulina o la yodotirosina desyodasa (7). Las mutaciones en el gen de la peroxidasa tiroidea son la forma más frecuente de HC hereditario (5).

Con menos frecuencia, el HC es transitorio, el cual se refiere a una deficiencia temporal de la hormona tiroidea que recupera su normalidad en los primeros meses o años de vida (7). Este tipo de HC es atribuible a la ingesta materna excesiva o deficiente de yodo, consumo de medicamentos maternos (anti-tiroideos, dopamina o esteroides), paso transplacentario de anticuerpos maternos que bloquean el receptor de TSH, prematuridad, hemangioma hepático congénito gigante o mutaciones heterocigóticas en las enzimas DUOX1 o DUOX2/THOX (1-3,5,9).

En casos más raros, con una incidencia reportada de 1 en 16000 a 1 en 50000, el HC puede resultar como un hipotiroidismo central. Este es causado por una disminución en la producción y/o bioactividad de la TSH como resultado de una disfunción hipotalámica o pituitaria (8,9). La deficiencia de TSH puede ser aislada o se puede deber a una deficiencia hormonal pituitaria múltiple (75% de los casos) (9). Signos sugestivos de una posible deficiencia hormonal hipofisaria o defectos asociados a la línea media facial, hacen necesario descartar esta causa (5).

Manifestaciones clínicas

La mayoría de los recién nacidos con HC (95%) tiene poca o ninguna manifestación clínica al nacer (3), esto debido al paso transplacentario parcial de T4 materna que ofrece protección temporal al recién nacido (10). Por lo que, la mayoría de los casos son diagnosticados a través de los programas de tamizaje neonatal (7).

Muchas de las características clásicas, como macroglosia, llanto ronco, hernia umbilical, hipotonía, frialdad distal y letargo, son sutiles y se desarrollan con el paso del tiempo. Además de estos hallazgos, los signos no específicos que deberían sugerir el diagnóstico de HC incluyen hiperbilirrubinemia no conjugada prolongada, gestación mayor a 42 semanas, dificultades para alimentarse, defecación retrasada,  hipotermia, fontanela anterior grande y/o fontanela posterior > 0,5 cm (7). La ausencia de ambas epífisis de la rodilla en una radiografía anteroposterior, en un recién nacido a término, indica hipotiroidismo de inicio prenatal (11).

Por otra parte, el HC también parece estar asociado con un mayor riesgo de malformaciones congénitas extratiroideas (7). Un 10% de los niños han documentado anormalidades congénitas asociadas, de las cuales, las malformaciones cardiacas son las más frecuentes (6). La presencia de un soplo cardíaco sugiere un defecto en la tabicación del corazón, la única malformación cardiaca que se ha observado consistentemente en asociación con el HC (11). Además, se han documentado otras malformaciones congénitas asociadas como la sordera neurosensorial, el paladar hendido, las malformaciones genitourinarias, alteraciones neurológicas,  anomalías respiratorias o rasgos dismórficos asociados a otros síndromes (5,7,12). La incidencia de HC está aumentada en pacientes con Síndrome de Down y Síndrome de Turner (13).

En términos generales la presencia de los hallazgos físicos depende de la causa, gravedad y duración del hipotiroidismo.

Diagnóstico

El tamizaje neonatal de HC es uno de los mayores logros de la medicina preventiva (1) y tiene como principal objetivo evitar el retraso mental inducido por el hipotiroidismo (9).

Cribado para HC

Desde la introducción del cribado para HC, los programas de tamizaje neonatal se han utilizado a nivel mundial para la detección en el recién nacido (5,14). La alta sensibilidad de las pruebas de cribado del tamizaje neonatal para HC la convierte en una forma eficaz de identificar la enfermedad. Estudios realizados en Europa y Estados Unidos han informado sensibilidades del 97%-100% y especificidades del 98%-100% (3).

En la actualidad, han evolucionado dos estrategias principales de cribado para HC: una medición primaria de TSH seguida de T4, si la TSH se encuentra elevada, y una medición inicial de T4 seguida de TSH, si la T4 se encuentra por debajo del límite inferior (debajo del percentil 10) (2-4,10).

Esta prueba consta de la toma de una muestra de sangre del talón, que posteriormente se coloca en un papel filtro, para ser analizado por el laboratorio. Se recomienda que la toma de sangre se realice a partir de las 48 horas posteriores al nacimiento hasta los 4 días de vida (3).  Lo anterior, con el fin de minimizar los falsos positivos secundarios al aumento fisiológico de TSH neonatal y los cambios dinámicos de T3 y T4 en los primeros 2 días después del nacimiento (1). O por el contrario, minimizar el caso de falsos negativos en los prematuros con bajo o muy bajo peso al nacer, recién nacidos con enfermedad crítica, aquellos que hayan recibido medicamentos como dopamina y glucocorticoides y/o los que hayan recibido transfusiones sanguíneas recientes (5,6).

Por lo anterior, en algunos casos se ha implementado un segundo tamizaje a los 10-14 días de edad, el cual ha diagnosticado 1 de cada 30000 neonatos. Este segundo tamizaje se recomienda en neonatos prematuros con bajo o muy bajo peso al nacer, recién nacidos criticamente enfermos, gemelos del mismo sexo y/o neonatos tamizados en las primeras 24 horas después del nacimiento (5,14).

Si bien el cribado neonatal prácticamente ha erradicado el retraso mental debido al diagnóstico temprano de HC grave, las estrategias de cribado más estrictas han dado lugar a una mayor detección de HC leve. En los últimos 30 años, muchos programas han reducido sus puntos de corte de detección de TSH de 20-50 mIU/L a 6-15 mIU/L. Estos cambios han resultado en el diagnóstico de muchos más pacientes con HC leve (9).

Las elevaciones leves de TSH en el cribado neonatal puede tener su ventaja, toda vez que se ha demostrado que una proporción de estos recién nacidos pueden tener en realidad un HC que requiera tratamiento; lo que anteriormente no se habría podido detectar con un corte más alto. Alrededor del 12% de los niños con HC permanente confirmado solo tienen una elevación inicial leve de TSH (9).

Se estima que el 71% de los recién nacidos en el mundo nacen en un lugar sin un programa de tamizaje neonatal establecido (4). Ante la ausencia de un programa de cribado para HC, los recién nacidos con antecedentes familiares de HC, antecedentes de enfermedad tiroidea, ingesta de medicamentos anti-tiroideos en la madre y/o presencia de otras condiciones como Síndrome de Down, trisomía 18, defectos del tubo neural, cardiopatías congénitas, trastornos metabólicos, trastornos autoinmunes familiares y Síndrome de Pierre-Robbins deben ser debidamente tamizados (10).

Estrategias de tamizaje para el HC

Medición primaria de TSH seguida de T4

Esta estrategia consta de una medición inicial de TSH, seguida de una medición de T4 si la TSH es > 20 mU/L (9,10). Según las guías de la Sociedad Europea de Endocrinología Pediátrica (SEEP), este método de tamizaje ha demostrado ser la mejor estrategia para el diagnóstico de HC primario (12,14), con una sensibilidad y una especificidad del 97.5% y 99% respectivamente. Esta estrategia ha sido adoptada como el principal método de tamizaje de HC alrededor del mundo (9).

Sin embargo, ha mostrado una deficiencia en la detección de neonatos con elevación tardía de TSH (particularmente lactantes prematuros con bajo o muy bajo peso al nacer), deficiencia de globulina fijadora de tiroides (TBG), hipotiroidismo central o hipotiroxinemia (7,10); en quienes se recomienda programar una segunda evaluación previo al alta hospitalaria. La guía de la Sociedad Británica de Endocrinología Pediátrica y Diabetes recomienda que para los bebés nacidos con menos de 32 semanas de gestación, la detección de TSH se realice 28 días posterior al nacimiento o el día del alta hospitalaria, lo que ocurra primero (12).

Medición primaria de T4 seguida de TSH

Esta estrategia consta de una medición inicial de T4, seguido de una medición de TSH si la T4 se encuentra por debajo del límite inferior (debajo del percentil 10) (7). Este enfoque detecta el hipotiroidismo primario en neonatos con T4 baja o normal-baja y una TSH elevada. Además, ha demostrado ser más sensible para la detección de recién nacidos con deficiencia de TBG, hipotiroidismo central o hipotiroidismo subclínico (2,7).

Medición simultánea de TSH y T4

Las estrategias que emplean pruebas primarias de TSH o T4 tienen una precisión similar en la detección de hipotiroidismo primario grave, el cual representa el mayor riesgo para el desarrollo neurológico. Sin embargo, como se mencionó anteriormente, estas estrategias pueden ser menos sensibles para el diagnóstico de HC en subgrupos específicos como prematuros, recién nacidos con bajo o muy bajo peso al nacer o aquellos con hipotiroidismo central (8).

Es debido a las desventajas que presentan estas otras dos estrategias, que programas alrededor del mundo han adoptado la modalidad de una medición simultánea de TSH y T4 (7). Lamentablemente a pesar de que este representa el enfoque de detección ideal (4), son la minoría de programas de tamizaje en el mundo los que han optado esta práctica debido al alto costo que les representa (7).

Es por ello que hasta que todos los programas no cuenten con la medición simultánea de TSH y T4, los médicos deben ser conscientes de las posibles limitaciones de cada método de detección de HC (2).

Resultados

TSH elevada y T4 baja

El hipotiroidismo permanente primario es la causa más común de esta condición, sin embargo también puede ocurrir en el hipotiroidismo transitorio (1). En aquellos lactantes que se reporte una concentración de TSH > a 40 mU/L, se confirma el diagnóstico de hipotiroidismo permanente primario. Dichos recién nacidos deben ser examinados y evaluados con pruebas de confirmación para verificar el diagnóstico (2). Todos estos casos deben de ser tratados inmediatamente. Se debe mantener el tratamiento durante los primeros tres años de vida y ser re-evaluados al alcanzar esta edad (1).

Los casos que se presenten con una concentración de TSH ligeramente elevada, pero < 40 mU/L, deben obtener un segundo tamizaje neonatal. El 10% de los lactantes confirmados tienen valores de TSH entre 20 y 40 mU/L (2).

Hipotiroxinemia (T4 baja y TSH normal)

Esta condición ocurre con mayor frecuencia en prematuros. Los programas de detección que emplean el análisis primario de TSH no detectarán a estos neonatos debido a los niveles normales de este. Las razones de hipotiroxinemia en la prematuridad son complejas, pero podrían explicarse por la inmadurez del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, los bajos niveles de TGB al nacer y la disminución en la conversión de T3 a T4 que existe en los prematuros (1). Otras causas asociadas a una T4 baja frente a una TSH normal son el hipotiroidismo central, recién nacidos críticamente enfermos o aquellos pacientes con hipotiroidismo primario asociado a una elevación tardía de TSH (2).

El tratamiento bajo este contexto, con excepción de aquellos con hipotiroidismo central o hipotiroidismo primario con elevación tardía de TSH, aún no ha demostrado ser beneficioso (2).

Hipertirotropinemia aislada (T4 normal y TSH elevada)

La etiología puede ser permanente o transitoria (2). Estos resultados podrían ser un hallazgo transitorio debido a bociógenos, deficiencia o exceso de yodo, como el uso de antisépticos yodados, o medicamentos. Los defectos genéticos de la biosíntesis hormonal y la disgenesia, especialmente la ectopia, podrían también ser la causa (1).

Existe controversia con respecto a la necesidad de terapia de reemplazo en este contexto, toda vez que no se han desarrollado estudios a largo plazo para evaluar el desarrollo neurocognitivo en este grupo de pacientes. La mayoría de los médicos consideran anormal una concentración de TSH persistente > 10 mU/L (después de las dos primeras semanas de vida). Si la elevación de TSH persiste se debe tratar al paciente (2).

Prueba confirmatoria

Las pruebas de detección de HC en el  tamizaje neonatal no son diagnósticas (3,5).  En caso de presentar un resultado anormal, T4 < 6.5 μg/dL o TSH > 20 mU/L (10), el niño debe de ser referido para valoración clínica y confirmación con pruebas de función tiroidea mediante el análisis cuantitativo de TSH, T4 total y/o T4 libre en suero (12,14). La mayoría de las pruebas de confirmación deben realizarse entre la primera y la segunda semana de vida (3,5).

El diagnóstico de hipotiroidismo primario neonatal se confirma con la demostración de niveles bajos de T4 y niveles elevados de TSH en una muestra de sangre venosa. La mayoría de los lactantes que presentan alteraciones permanentes de la función tiroidea, presentan concentraciones séricas de TSH > 40 mU/L (7).

Otros métodos diagnósticos adicionales pueden ser útiles para identificar la causa del HC, sin embargo, esta no debería retrasar el inicio del tratamiento (12,14). La determinación de la etiología del HC a través de imágenes radiológicas rara vez altera el tratamiento inicial, pero puede proporcionar información sobre la etiología y el pronóstico (15). La ecografía de tiroides suele ser la primera prueba que se realiza para determinar la etiología del hipotiroidismo primario (5,12). La exploración con captación de yodo (yodo 123 o pertecnetato de sodio 99m) es la herramienta más precisa para determinar el tamaño y la ubicación del tejido tiroideo. Puede utilizarse para el diagnóstico de una aplasia o hipoplasia tiroidea, o bien una glándula tiroides ectópica. Alternativamente otros estudios de laboratorio como los niveles de tiroglobulina también pueden ser útiles para evaluar la presencia de la glándula tiroides. Para los pacientes que presentan un hipotiroidismo central, es crucial detectar otras deficiencias hipofisarias y complementar sus estudios con una resonancia magnética de cerebro (5).

Tratamiento

El objetivo del tratamiento es lograr que los niños tengan un crecimiento y desarrollo psicomotor adecuado. Tal como lo indican las guías, se recomienda el inicio inmediato del tratamiento debido a que ha demostrado una disminución del riesgo de daño severo en relación al desarrollo neurológico (8). El  tratamiento debe iniciarse preferiblemente dentro de las 2 primeras semanas de vida o inmediatamente después de la confirmación a través de las pruebas de función tiroidea (14).

La administración oral de levotiroxina (L-T4) es el tratamiento de elección para el HC. La dosis recomendada según las guías de la Academia Americana de Pediatría (AAP) es de 10-15 μg/kg/día, dependiendo de la gravedad del hipotiroidismo, con una dosis máxima de 50 μg (12,16).

Se recomienda la administración de L-T4 en tabletas. Las tabletas se pueden triturar y administrar con agua, jugo, leche materna o fórmula libre de soya (15). Por otra parte, no se debe administrar con sustancias que interfieran con su absorción, como hierro, soya, calcio y aluminio (5,15).

A su vez, se dispone de una solución oral comercial de L-T4 para el tratamiento del hipotiroidismo y la supresión de la TSH hipofisaria (5,7). Sin embargo, el tratamiento de elección sigue siendo el comprimido de LT-4.  De requerirse terapia intravenosa, se debe administrar del 50% al 80% de la dosis oral (5).

Criterios bioquímicos utilizados en el inicio del tratamiento

Según las guías 2020-2021 de la SEEP sobre el hipotiroidismo congénito y su tratamiento;

• Si la concentración sérica de T4 libre y TSH están por debajo y por encima respectivamente del intervalo de referencia específico para la edad, se debe iniciar tratamiento inmediatamente con LT-4 (14).
• Si la concentración sérica de TSH es > 20 mU/L en las pruebas de confirmación, se debe iniciar tratamiento, incluso si la T4 libre es normal (14).
• Si la concentración sérica de TSH se encuentra entre 6–20 mU/L después de los 21 días de edad, en un recién nacido sano con una concentración de T4 libre dentro del intervalo de referencia específico de la edad, se sugiere comenzar el tratamiento con LT-4 inmediatamente y volver a realizar la prueba 1 a 2 semanas más tarde para evaluar la necesidad de tratamiento (14).
• En países o regiones donde las pruebas de función tiroidea no están disponibles, el tratamiento con LT-4 debe iniciarse si la concentración de TSH en el tamizaje es > 40 mU/L (14).
• En neonatos con HC central, se recomienda iniciar el tratamiento con LT-4 una vez que se haya documentado una función suprarrenal normal. Si no se es posible descartar una insuficiencia suprarrenal central coexistente, el tratamiento con LT-4 debe ir precedido de un tratamiento con glucocorticoides para prevenir la posible inducción de una crisis suprarrenal (14).

Tratamiento inicial

La dosis inicial recomendada debe indicarse según la severidad del HC, que va desde leve hasta grave (14).

En los neonatos cuyos resultados iniciales sugieren un hipotiroidismo grave (TSH > 50 mU/L y/o T4 < 5 μg/dl (64 nM)), el tratamiento debe iniciarse inmediatamente con la dosis más alta (10-15 μg/kg/día); sin esperar los resultados de confirmación (7,10,14).

Un metanálisis (10 estudios, 439 pacientes) que evaluó el efecto de la dosis inicial de levotiroxina sobre el desarrollo cognitivo, demostró que el coeficiente intelectual de los pacientes con HC grave fue de 6-9 puntos más bajo en promedio que el de los pacientes afectado con HC leve/moderado cuando se administró una dosis inicial de L-T4 inferior a 10 μg/kg/día, pero no se observaron diferencias en el CI con dosis iniciales superiores a 10 μg/kg/día. Este hallazgo parece respaldar la dosis actual recomendada por las guías europeas y americanas sobre HC para los pacientes gravemente afectados. (7).

Los casos más leves de HC (T4 libre > 10 pmol/L en combinación con TSH elevada) deben tratarse con la dosis inicial más baja (10 μg/kg/día). En lactantes con concentraciones iniciales de T4 libre dentro del intervalo de referencia específico para la edad, se puede considerar una dosis inicial aún más baja (5-10 μg/kg/día) (14).

Por otro lado, en las formas graves de HC central, las guías recomiendan iniciar el tratamiento con LT-4 lo antes posible a una dosis de 10-15 μg/kg/día para llevar el T4 libre rápidamente al rango normal. En formas leves, se sugiere comenzar el tratamiento con una dosis más baja de LT-4 (5-10 mg/kg por día) para evitar el riesgo de sobretratamiento (14).

Metas y monitoreo del tratamiento

El objetivo principal del tratamiento en los recién nacidos con HC primario es aumentar rápidamente la cantidad circulante de hormona tiroidea para lograr un resultado óptimo del desarrollo neurológico (4,14). Se espera normalizar los niveles séricos de T4 en 2 semanas y de TSH en 1 mes.  Sin embargo, cuando se inicia con la dosis inicial más alta, la T4 se normaliza en 3 días y la TSH en 2 semanas (2,3).

La AAP recomienda mantener la T4 en la mitad superior del rango de normalidad para la edad (7) y la TSH sérica por debajo de 5 mU/L, preferiblemente entre 0.5-2.0 mU/L (4), durante el primer año de vida (7). Se espera aumentar los niveles de T4 total a más de 10-16 μg/dl y los niveles de T4 libre a más de 1.4-2.3 ng/dl (10).

El monitoreo del lactante debe realizarse a intervalos frecuentes durante los primeros 3 años de vida (2). Las recomendaciones actuales sugieren repetir los niveles de TSH y T4 a las 1-2 semanas de iniciado el tratamiento con L-T4, y un seguimiento cada 2 semanas hasta que se complete la normalización de TSH sérico. Posteriormente se debe mantener un seguimiento cada 1-3 meses durante el primer año de vida y cada 3-4 meses entre los 12 meses y los 3 años de vida (14).

El seguimiento de los pacientes con HC no siempre es fácil, la dosificación inicial de L-T4 en lactantes con HC puede requerir ajustes de dosis frecuentes y se han informado casos tanto de hipertiroidismo iatrogénico como de hipotiroidismo (13). La dosis de L-T4 debe ajustarse de acuerdo con la respuesta clínica del lactante y las concentraciones séricas de T4 y TSH. No se debe de reducir la dosis de L-T4 en base a un solo aumento de T4 durante el tratamiento (12). Se requiere de pequeños incrementos o descensos de LT-4 para alcanzar los niveles recomendados (7).

Es igualmente importante evitar el tratamiento excesivo. Estudios han demostrado efectos adversos relacionados con el tratamiento excesivo; los cuales incluyen fusión prematura de las suturas craneales, aceleración de la maduración esquelética y problemas de temperamento y comportamiento (10). Hasta que se disponga de más información para resolver la controversia que existe actualmente sobre el sobretratamiento versus el subtratamiento, la evidencia parece apoyar las estrategias para reducir el riesgo de sobretratamiento tanto como sea posible, pero no tanto como para aumentar el riesgo de subtratamiento (8).

El manejo del aumento tardío de TSH se complica por la falta de evidencia de alta calidad con respecto a su historia natural y significancia clínica (8). En aquellos lactantes en los que no se demostró una enfermedad permanente, o en los que se sospecha de una enfermedad transitoria, se puede realizar una prueba libre de terapia de reemplazo hormonal a los 3 años de edad; cuando ya se ha completado la mayor parte de la maduración cerebral T4-dependiente (6,7). La AAP y la SEEP recomiendan una prueba libre de L-T4 por 30 días (7,14). Si durante ese periodo los niveles séricos de T4 y TSH del paciente permanecen normales, se diagnostica un HC transitorio; y se suspende el tratamiento (5,7). Un aumento de TSH > 10 mU/L sugiere un HC permanente (12).

Como se mencionó anteriormente, el tratamiento del prematuro con hipotiroxinemia sigue siendo un reto y controversia en la actualidad. La recomendación actual es no dar tratamiento y mantener un seguimiento estrecho de los niveles circulantes de hormona tiroidea hasta que se normalicen; además de asegurar una ingesta adecuada de yodo, tratar la enfermedad primaria o minimizar el uso de medicamentos que han demostrado suprimir el TSH (7).

Pronóstico

En general, los resultados del HC con un diagnóstico temprano y un tratamiento precoz y adecuado son excelentes. Lo anterior, previene un déficit neurocognitivo grave y da como resultado un coeficiente intelectual normal (6).

Existe evidencia que la edad de inicio de tratamiento, la dosis inicial y la gravedad del hipotiroidismo juega un papel importante en el resultado neurocognitivo del niño. El tiempo hasta la normalización de los niveles circulantes de hormona tiroidea, la concentración inicial de T4, el coeficiente intelectual materno, el estatus social y la etnia también se han relacionado con el resultado. Además, la garantía del cumplimiento y la monitorización cuidadosa a largo plazo son esenciales para un resultado favorable (7).

Sin embargo, a pesar de un diagnóstico y tratamiento óptimo se han documentado déficit leves en diferentes áreas como memoria, lenguaje, desarrollo motor y atención. Los déficits auditivos están presentes en alrededor del 10% de los pacientes con HC (15).

Conclusión

El tamizaje neonatal para el diagnóstico de HC representa el método más eficaz para prevenir el retraso mental. Su diagnóstico temprano y tratamiento precoz y adecuado con levotiroxina reducen el riesgo de discapacidad intelectual irreversible y otras comorbilidades asociadas. Se espera que una mejor comprensión sobre el diagnóstico y tratamiento aclare la incertidumbre que han generado ambos temas sobre su relación con el neurodesarrollo; y así contribuya y promueva nuevos avances e investigaciones sobre el tema.

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