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Influencia de la genética y la epigenética en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer

Influencia de la genética y la epigenética en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer

Autora principal: Naomi Muschler Baker

Vol. XIX; nº 1; 2

Influence of genetics and epigenetics on the development of Alzheimer’s disease – a review

Fecha de recepción: 23/11/2023

Fecha de aceptación: 28/12/2023

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XIX. Número 1 Primera quincena de Enero de 2024 – Página inicial: Vol. XIX; nº 1; 2

Autores:

Naomi Muschler Baker¹, Natalia Ordóñez Conejo², Ximena Fumero Mora³

1, 2 y 3 Médicos generales egresados de la Universidad de Ciencias Médicas, UCIMED, San José, Costa Rica

Dirección ORCID: https://orcid.org/0009-0000-9564-2628

Resumen:

La enfermedad de Alzheimer representa la causa principal de demencia a nivel mundial. Se caracteriza por ser neurodegenerativa, de inicio insidioso, con un patrón crónico y progresivo, que empeora con el pasar de los años. La prevalencia de la enfermedad se espera que siga en aumento significativo en las próximas décadas. Varios estudios han mostrado la asociación existente entre las mutaciones genéticas, los procesos epigenéticos y el desarrollo de esta enfermedad. Se ha identificado claramente que la presencia del alelo ε4 de la apolipoproteína E y mutaciones en algunos genes como la proteína precursora amiloide y la presenilina 1 y 2 desempeñan un papel reconocido en la patogénesis. Sin embargo, sobre todo en los casos de aparición esporádica y tardía, la genética por sí sola no alcanza a explicar la fisiopatología compleja de esta enfermedad. Por consiguiente, estudios realizados en los últimos años se han enfocado en identificar otros factores involucrados y en el estudio exhaustivo de procesos epigenéticos. Mecanismos como la metilación del ADN, acetilación y desacetilación de histonas y el rol del ARN no codificante parecen ser de gran relevancia.

Palabras Clave: Alzheimer, epigenética, génetica, metilación del ADN, proteína tau

Abstract:

Alzheimer’s disease represents the leading cause of dementia worldwide. This disease is known for being neurodegenerative, with an insidious onset, a chronic and progressive pattern that worsens over the years. The prevalence of the disease is expected to continue to increase dramatically over the next couple of decades. Several studies have demonstrated the association between genetics and epigenetics to the development of this disease.  The presence of the ε4 allele of apolipoprotein E and mutations in genes, such as the amyloid precursor protein and presenilin 1 and 2, have been identified and implicated in the pathogenesis of Alzheimer’s. However, genetics do not fully explain the complex pathophysiology that seems to be present especially in sporadic and late onset presentations of the disease. Therefore, studies conducted in recent years have focused on identifying other involved factors and on the extensive study of epigenetic processes. Mechanisms like DNA methylation, histone acetylation and deacetylation, and non-coding RNA, appear to be of great relevance for Alzheimer’s disease.

Keywords: Alzheimer, epigenetics, genetics,  DNA methylation, tau protein

Introducción

La enfermedad de Alzheimer consiste en una patología neurodegenerativa que representa la causa mundial más prevalente de demencia en adultos mayores (1,2). Se caracteriza por una pérdida progresiva de neuronas, sinapsis y declive concomitante de la conectividad cerebral (2,3,4). Suele presentarse como síntoma inicial la pérdida de memoria a corto plazo y gradualmente asociarse a otras manifestaciones clínicas típicas como la reducción del sentido de dirección, disminución de la capacidad de expresión y cambios progresivos de personalidad (5,6).

La enfermedad puede presentarse con un patrón hereditario o de manera esporádica, dependiendo de la presencia de antecedentes familiares (4,7). La variante familiar suele manifestarse de manera temprana, además de relacionarse con genes causales específicos heredados en un patrón autosómico dominante, se han descrito mutaciones monogénicas en la presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2)  y en la proteína precursora amiloide (APP) (2,3,4). Por otra parte, la genética de la enfermedad esporádica, la cual representa más del 95% de los casos, sigue sin comprenderse claramente, es de alta complejidad e involucra múltiples variaciones en distintos genes, entre los cuales el mayor factor de riesgo es la presencia del alelo ε4 de la apolipoproteína E (APOE) (1,7). Algunos factores que se han relacionado en su etiología son la susceptibilidad genética, factores ambientales y biológicos (1,7,8). Creciente evidencia sugiere directa influencia de modificaciones epigenéticas en su desarrollo a través de diversos mecanismos como la neuroinflamación, estrés oxidativo y proteína amiloide (9,10). Recientemente se ha determinado que las modificaciones epigenéticas parecen extenderse a varios mecanismos involucrados en el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas en general, secundario a la identificación de estas disfunciones se exploran nuevas dianas terapéuticas como la desacetilación de histonas (5).

El objetivo del presente trabajo es realizar una revisión bibliográfica enfocada en la influencia de la genética y epigenética en la enfermedad de Alzheimer. De esta manera, se pretende comprender los componentes tanto genéticos como epigenéticos, que se han relacionado con su desarrollo y evolución. Se dará un enfoque especial a los mecanismos epigenéticos, los cuales han cobrado mayor relevancia en estudios recientes. Se abordarán los mecanismos principales como la metilación de ADN, la acetilación y desacetilación de las histonas y el papel de ARN no codificante.

Método

En la siguiente revisión bibliográfica se realizó una ardua búsqueda de referencias actualizadas en inglés sobre epigenética y genética en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer. Se usaron veintisiete artículos médicos, ninguno mayor a 5 años de antigüedad tras su publicación (2019-2023). Estos artículos fueron recopilados de las bases de datos de Pubmed, Google académico, Uptodate y Elsevier. Su búsqueda se basó en palabras clave como, “epigenética”, “genética”, “proteína tau”,” metilación del ADN”, y “enfermedad de alzheimer” para la realización de la revisión bibliográfica.

Epidemiología

A nivel global, se estima que 47 millones de personas padecen de este tipo de demencia (11). Adicionalmente, se valora que para el año 2050, más de 150 millones de personas van a padecer de esta enfermedad alrededor del mundo (2,3). La prevalencia de la enfermedad se correlaciona estrechamente con el avance de la edad, aproximadamente 95% de los pacientes son adultos mayores, con una edad superior a los 65 años (7,11). La incidencia de esta enfermedad además se duplica por cada década cumplida por encima de los 60 años (12). Por otra parte, las mujeres tienen una mayor tendencia a desarrollar la enfermedad, especialmente después de los 80 años (9,13).

Patología

El estudio neuropatológico de la enfermedad de Alzheimer incluye tanto la evaluación de los cambios neuropatológicos, como la correlación de estos con datos clínicos, neuropsicológicos y estudios de neuroimagen y otros datos de laboratorio (11). Sin embargo, los cambios neuropatológicos centrales en el desarrollo  de la enfermedad se pueden resumir en tres puntos principales.

El primero consiste en la formación de placas amiloides, como consecuencia de depósitos extracelulares de péptidos beta amiloides (Aß) (3).  Los péptidos tienen un rol importante en la función neuronal y neurotoxicidad, su acúmulo en placas densas en distintas regiones del cerebro generan una reacción de cuerpo extraño, la cual desencadena una cadena inflamatoria y respuesta inmune que activa la microglía y libera citocinas, este proceso eventualmente conlleva tanto a muerte celular, como a neurodegeneración (3,14).

En segundo lugar se encuentra la degeneración neurofibrilar, representada por la presencia de ovillos neurofibrilares que están compuestos principalmente por filamentos anormales de la proteína tau hiperfosforilada (3,11,15). Las proteínas tau son proteínas neuronales microtubulares involucradas en mantener la estabilidad del citoesqueleto (11,15). A pesar de que la fosforilación tiene un papel esencial en la modificación de tau en condiciones fisiológicas normales, un aumento en esta modificación conduce a pérdida de su función de mantenimiento estructural celular y tienden a enroscarse entre sí, formar filamentos y acumularse en el citoplasma, lo cual eventualmente lleva a pérdida neuronal (3,14,15).

Y por último, la disfunción sináptica, la cual se presenta secundaria a varios mecanismos los cuales incluyen defectos en el transporte axonal, daño mitocondrial, estrés oxidativo, y otros procesos que pueden contribuir, como la acumulación de Aβ y tau en los sitios sinápticos (3,14). Estos procesos eventualmente conducen a pérdidas de espinas dendríticas, terminales presinápticas y distrofia axonal (3,14). Además de la disfunción sináptica, también el desequilibrio de neurotransmisores contribuye a la pérdida de memoria y al deterioro cognitivo (14). Estructuralmente se caracteriza la enfermedad de Alzheimer por interrupción sináptica y pérdida neuronal en la neocorteza e hipocampo, además de atrofia cerebral (16).

Patogénesis

A pesar de que la patología y los síntomas que caracterizan la enfermedad de Alzheimer son bien conocidos, los mecanismos que conducen a la enfermedad no lo son (5). No obstante, todas las formas de enfermedad de Alzheimer parecen tener en común la sobreproducción y/o la disminución de la eliminación de los péptidos beta amiloides (11). Se han formulado múltiples hipótesis, como la cascada amiloide, la colinérgica, la inflamatoria, la taupatía, la activación neuroinmune, la cascada mitocondrial y la teoría de infecciones bacterianas (2,3,17).  Sin embargo, hasta el día de hoy ninguna de estas hipótesis por sí sola ha podido explicar toda la patología y síntomas característicos de la enfermedad de Alzheimer, o en su defecto ha podido utilizarse para crear tratamientos clínicos con efectos terapéuticos significativos contra la progresión de la enfermedad (6, 16).

Evidencia emergente sugiere que la epigenética puede influir directamente en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer mediante diversos mecanismos, incluyendo la neuroinflamación, el estrés oxidativo y las proteínas amiloides (10). Han cobrado importancia las modificaciones epigenéticas al demostrar ser fundamentales en el proceso de expresión génica, al controlar la transcripción de genes relacionados con la diferenciación celular, el aprendizaje y la memoria, y han demostrado ser un importante regulador del desarrollo y el envejecimiento (5,6).

Genética 

Adicional a la edad, la cual sigue siendo el factor de riesgo principal, la genética también representa un factor importante tanto en la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano como tardío (12). A pesar de que se tiende a relacionar la enfermedad de inicio temprano inmediatamente con un componente familiar, únicamente una fracción de pacientes con Alzheimer temprano presentan una de las tres mutaciones genéticas puntuales que se heredan de forma autosómico dominante, y ellas a su vez de manera colectiva, se presentan en menos de un 1% de todos los casos de enfermedad de Alzheimer (8,18). Estas mutaciones infrecuentes en la presenilina 1 (PSEN1), presenilina 2 (PSEN2)  y en la proteína precursora amiloide (APP) crean división o agregación aberrante de la proteína precursora amiloide y su descubrimiento ha permitido nuevas hipótesis y estudios para comprender la fisiopatología implicada en los casos esporádicos (18,19,20).

Por otra parte, la mayoría de casos de enfermedad de Alzheimer, corresponden a   presentaciones tardías o esporádicas, las cuales no presentan una relación genética clara (1,8). Se han relacionado una variedad de factores genéticos que son más comunes, sin embargo menos penetrantes, que interactúan con influencias ambientales y epigenéticas (11,12). El gen para la apolipoproteína E (APOE) y sus mutaciones representan el factor de riesgo genético predisponente principal descrito para el desarrollo de la enfermedad tardía (1,8). La presencia del alelo ε4 de la APOE  aumenta el riesgo, de dos a tres veces, de enfermedad de Alzheimer esporádica (1,7,11).  A parte del APOE, se han identificado por medio de estudios de asociación del genoma completo, más de 20 genes más que participan en el metabolismo de lípidos, inmunidad innata y endocitosis, que también modifican el riesgo de inicio tardío de la enfermedad (1). Sin embargo, la mayoría de las razones de probabilidades alélicas promedio de estas otras mutaciones, que incluyen  ABCA7, BIN1, CD33, CLU, CR1, CD2AP, EPHA1, MS4A6A- MS4A4E, PICALM y SORL1,  son modestas y  permanecen entre 1.1 y 1.2  (2,11,19).

Proteína precursora amiloide (APP, 21q21.3)

El primer gen identificado para la enfermedad de Alzheimer es el APP, este se localiza en el cromosoma 21q y codifica el producto proteico precursor amiloide (17,18,21).  Consiste en un gen de un total de 17 exones que codifica varias isoformas que resultan del splicing alternado de los exones 7 y 8, de los cuales tres son relevantes en esta enfermedad (isoformas 695,751, y 770) (17). La hipótesis sobre el rol que desempeña la APP consiste en que las mutaciones en esta llevan a mayor generación y agregación del péptido beta amiloide, lo cual se relaciona con neurotoxicidad (6,7).

Presenilina 1 (PSEN1, 14q24.2) y Presenilina 2 (PSEN2, 1q42.13)

El espectro de las mutaciones en genes PSEN incluye mutaciones de cambio de sentido, inserciones pequeñas, deleciones y deleciones genómicas, especialmente en las PSEN1 (17). Desde su descubrimiento se han descrito más de 150 mutaciones patológicas en la presenilina 1 (PSEN1) (18). La mayoría de las mutaciones en el PSEN1 son de cambio de sentido y generan la sustitución de un único aminoácido, sin embargo también se han descrito pequeñas deleciones e inserciones (3,18). Las mutaciones en el PSEN1 causan las presentaciones más severas de la enfermedad de Alzheimer. Estas se presentan con penetrancia completa y los síntomas pueden iniciar incluso desde los 25 años de edad (17).

Menos de 20 mutaciones patológicas han sido descritas en el PSEN2 y estas representan la variante menos común de presentación (3,17,18). Mutaciones de cambio de sentido en el gen PSEN2 pueden presentar penetrancia incompleta y los portadores suelen presentar síntomas a edades mayores que los que presentan mutaciones en el PSEN1 (17,18). La mayoría de investigadores en la actualidad relacionan el rol patogénico, de las PSEN1 y PSEN2  en la enfermedad de Alzheimer, a su capacidad de facilitar la producción de beta amiloide y sus formas más tóxicas (11).

Apolipoproteina E (APOE)

La APOE funciona como un transportador de lípidos en el sistema nervioso central (SNC) y posee tres alelos, ε2, ε3 y ε4, de los cuales la presencia del último aumenta el riesgo, de dos a tres veces, de enfermedad de Alzheimer esporádica (1,7,11). En términos generales las personas que heredan una única copia  de ε4 tienen tres veces más riesgo de desarrollar Alzheimer en comparación con los que heredan dos copias  de ε3, mientras que los que heredan dos copias de ε4 tienen un riesgo de ocho a doce veces mayor (11,22). La fuerza de esta asociación varia dependiendo de factores como raza, sexo y riesgo cardiovascular (11). Al menos uno de los mecanismos patológicos mediante el cual la APOE-ε4 aumenta el riesgo es por interferencia en la degradación y agregación de la beta amiloide cerebral (11,23). Un metanálisis que comprendió 20 artículos que describen la prevalencia de presentación de APOE ε4 en la población de pacientes con Alzheimer, encontró la presencia de un solo alelo en el 56% de los casos y la presencia de dos alelos en el 11% de ellos (22).

Recientemente un estudio determinó que las personas con el gen APOE ε4 tienen un riesgo menor de desarrollar demencia si tuvieron más años de escolarización temprana, trabajos mentalmente desafiantes en la edad media y además, si participaron en actividades recreativas y/o tienen redes sociales fuertes en etapas avanzadas de vida (22,24). Adicionalmente cabe mencionar que el alelo APOE ε2 representa el el factor genético protector más fuerte (23).

Epigenética 

El concepto de la epigenética fue introducido por Conrad Waddington a principios de 1940 (1,25,26). Formó la palabra ¨epigenética¨ derivandose de ¨epigénesis¨, que significa, ¨formación de un organismo complejo a partir de una sola unidad¨, y genética (1,26). Los procesos epigenéticos se caracterizan por tratarse de cambios en la expresión  genética que no se pueden explicar por cambios en la secuencia de ADN (2,25). Existe un amplio conjunto de mecanismos epigenéticos estudiados que desempeñan un papel importante en la enfermedad de Alzheimer (1). Tres de esos mecanismos son considerados de mayor relevancia, los cuales son, la metilación del ADN, acetilación y desacetilación de histonas y el rol del ncARN (1,6,7,8).

Metilación de ADN

La metilación del ADN es uno de los mecanismos epigenéticos más estudiados (1). Este mecanismo se encarga de agregar un único grupo metilo en la citosina, específicamente en su quinto anillo (1,2,25). Esto sucede por la reacción catalizada por la enzima metiltransferasa de ADN (DNMT), quien agrega el grupo metilo donado por la S- adenosil metionina (SAM), el cual se le agrega a la posición 5´- citosina, el cual a su vez se encuentra contigua a las bases nucleótidos de guanina para establecer la marca de 5´- metilcitosina (5mC) (1,25). La 5mC puede afectar la unión de los factores de transcripción a sitios de reconocimiento en promotores o además, atraer proteínas supresoras de transcripción que se unen a las islas CpGs metiladas, lo que provoca cambios en la estructura de la cromatina y la inhibición de la transcripción (6).

La mayoría de la metilación del ADN ocurre en las citocinas, sin embargo puede darse en adeninas también, usualmente forman tramos de ADN enriquecidos en un patrón  de citosina- fosfato- guanina, llamados a su vez, islas CpG (1). Existe también una metilación que puede ocurrir en sitios no CpG, los cuales se presentan cuando la citosina está seguida por una timina o adenosina, la cual es menos prevalente que cuando sucede en el sitio de las islas CpG (25). La metilación del ADN juega un papel importante durante la embriogénesis y en edades posteriores de la vida actúa como un mediador importante de estímulos ambientales, ayudando a las células a adaptarse a diversas condiciones (1,6). Se ha demostrado que puede cambiar en respuesta a eventos que dependen de experiencia, como lo es la actividad neuronal (25).

Metilación del ADN en la enfermedad de Alzheimer

Estudios han demostrado alteraciones de la metilación del ADN en asociación con la enfermedad de Alzheimer (6). Evidencia sugiere que al presentar una hipometilación del ADN la expresión de varios genes aumenta, como por ejemplo en el gen APP (7). Este gen se encarga de la regulación de las placas β-amiloides, usualmente se encuentra silenciado por la metilación del ADN (7). Conforme aumenta la edad, este gen se desmetila, produciendo un aumento de su expresión y aumentando el número de placas β amiloides a nivel cerebral (7).

Varios estudios han mostrado una disminución en la expresión del DNMT en múltiples regiones cerebrales, como en el hipocampo, corteza entorrinal, temporal y frontal, que presentan cambios en la metilación del ADN en pacientes con Alzheimer (27). Se encontró hipometilación del ADN en la corteza entorrinal, la cual además presentaba niveles bajos de 5mC (27). La corteza entorrinal se encuentra a nivel cerebral contigua al hipocampo, se encarga de la transmisión de información entre áreas cerebrales (27). La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por presentar atrofia cerebral, eso incluye el área del hipocampo, dado su papel en el área de la memoria, no es inusual observar cambios en la metilación del ADN, como la hipometilación en esta zona (27).

Acetilación y desacetilación de histonas

La acetilación de histonas es el tipo de modificación postraduccional más investigado hasta el momento (25). Las histonas (H1, H2A, H2B, H3, H4) junto con el ADN, forman nucleosomas, que son fundamentales para la cromatina (1,2). Al modificar estas histonas, se afecta la estructura de la cromatina, lo cual lleva a cambios en la transcripción genética (1,2). Se ha visto que la acetilación de histonas promueve la expresión de genes en el sistema nervioso central, los cuales se relacionan con el área de la memoria y aprendizaje (6).

La acetilación de histonas es la agregación de un grupo acetil a la porción N-terminal de la lisina, llevado a cabo por la histona acetil-transferasa (HAT), formando la N-acetil-lisina (6). Su mecanismo inverso sería la desacetilación, el cual es realizado por las histonas desacetilasas (HDACs) (1,6,7).

Acetilación y desacetilación de histonas en enfermedad de Alzheimer

Varios estudios realizados han demostrado que en la enfermedad de Alzheimer la acetilación de histonas está disminuida (6). Por otra parte, las HDACs se observan aumentadas en este tipo de pacientes (1). Al tener elevadas las HDACs, específicamente las HDAC2 y HDAC3, y además tener una disminución de la acetilación de histonas, produce una condensación de la cromatina, y se encuentra asociado a deterioros de la funcionalidad sináptica, inhibición de la neuroplasticidad, y la función cognitiva (1,7). En estudios realizados en ratones con enfermedad de Alzheimer, se observó que la HDAC6 se encuentra elevada en la corteza y en el hipocampo, al igual que en pacientes con esta enfermedad (1). Esta enzima se ha visto que tiene efectos en la fosforilación, degradación de la proteína tau, y está asociada con procesos inflamatorios (1,7). La HDAC4 juega un papel importante en la supervivencia de las neuronas (1).  Su sobreexpresión se  relaciona con los procesos de apoptosis neuronal (1).

Rol del ncARN

Los ARN no codificantes (ncARN) son una clase de ARN que no se traduce en proteínas (1). Los ncARN son fundamentales para la regulación de varias funciones celulares como lo es la unión al ADN, ARN y proteínas, lo que influye en la expresión de genes (1).  Existen varios tipos de ARN no codificante como la microARN (miARN)  y lncARN que son ARN no codificante de cadena larga, con una longitud de transcripción de más de 200 nucleótidos (6). Varios de estos tipos de ncARN se encargan de conexiones y funciones neuronales y al estar alterados puede llevar a cambios neurodegenerativos (7).

Rol del ncARN en enfermedad de Alzheimer

Estudios han mostrado una desregulación de los ncARN en el área del hipocampo (7). Esto puede explicar las alteraciones en la memoria (7). Con una baja expresión de varios miARN se ve en aumento la expresión de BACE1 (β secretasa 1) la cual es esencial para la producción de placas β-amiloides (7). La sobreproducción y secreción de placas β-amiloides es significativo en la enfermedad de Alzheimer, el acumulo de estas placas, produce una respuesta inflamatoria cerebral y liberación de citocinas que eventualmente lleva a neurodegeneración (7, 14). Por otra parte, la sobreexpresión de lncARN conlleva al mismo mecanismo de acumulación y sobreproducción de placas β- amiloides (7).

Conclusión

A pesar de tratarse de la forma de demencia más prevalente y estudiada a nivel mundial, la enfermedad de Alzheimer, carece de tratamiento curativo. Posterior a la revisión del tema se concluye que en la actualidad extensas investigaciones persisten en el estudio activo de la patogénesis de esta y sus posibles tratamientos.

Los desconocimientos en el área se deben a grandes incógnitas secundarias a la complejidad y la cantidad de factores que parecen influir en la etiología de la misma. Aunque varios factores genéticos y parte de la patogénesis es conocida, un creciente cuerpo de evidencia demuestra que diversos factores y cambios epigenéticos se encuentran innegablemente entrelazados con el desarrollo de la patología.

Se necesita continuar con estudios enfocados en la epigenética para determinar el rol preciso que estos mecanismos desempeñan y poder aplicar de guía estos conocimientos para el desarrollo de nuevas terapias preventivas además de evitar la progresión de la enfermedad una vez establecida. Adicionalmente, ampliar el conocimiento sobre la variabilidad genética permitiría contribuir en la identificación de biomarcadores tempranos y nuevas dianas terapéuticas.

Declaración de conflicto de interés

No existe ningún conflicto de interés por parte de los autores de la revisión bibliográfica.

Declaración de financiamiento

Esta revisión bibliográfica no requirió de ningún financiamiento.

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