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Neuroblastoma: Revisión de Literatura

Neuroblastoma: Revisión de Literatura

Autora principal: Dra. Adriana Anchía Alfaro

Vol. XVII; nº 11; 424

Neuroblastoma: Literature Review

Fecha de recepción: 19/05/2022

Fecha de aceptación: 13/06/2022

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XVII. Número 11 – Primera quincena de Junio de 2022 – Página inicial: Vol. XVII; nº 11; 424

Autores:

Dra. Adriana Anchía Alfaro1, Dra. Montserrat Villalta Faerron2, Dra. María Gabriela Cerdas Robles3, Dr. Christopher Ricardo Alfaro Guerrero4, Dr. Esteban de Jesús Artavia Oviedo5

1 Médico General, investigadora independiente, San José, Costa Rica.

   ORCID ID: ​​https://orcid.org/0000-0002-7646-6814

2 Médico General, investigadora independiente, San José, Costa Rica.

   ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-3532-4147

3 Médico General, investigadora independiente, San José, Costa Rica

   ORCID ID: https://orcid.org/0000-0003-4530-1889

4 Médico General, investigador independiente, San José, Costa Rica.

   ORCID ID: https://orcid.org/0000-0002-9185-3038

5 Médico General, investigador independiente, San José, Costa Rica.

   ORCID ID: https://orcid.org/0000-0001-8491-2696

Resumen

El neuroblastoma pertenece a un espectro de tumores que provienen de las células de la cresta neural. La amplia distribución de células progenitoras de la cresta neural en los tejidos del organismo contribuye a la aparición de tumores que se originan en la cresta neural. Corresponde al 10% de los tumores pediátricos y es el tumor extracraneal más frecuente en niños. Debido a su agresividad y gran potencial metastásico al momento del diagnóstico, el neuroblastoma corresponde al 15% de los cánceres fatales en pediatría. La presentación de síntomas es muy variada y se basa en la edad al diagnóstico, la localización, el número de tumores presentes y el estadio de la enfermedad. Alrededor de la mitad se presentan con enfermedad localizada, y el resto se presenta con metástasis a distancia. El diagnóstico del neuroblastoma se realiza mediante estudios de imagen y se confirma por biopsia. Las pruebas moleculares se han convertido en un método diagnóstico relevante para determinar el pronóstico de la enfermedad. El sistema de estadiaje que se utiliza para estratificar pacientes con neuroblastoma prequirúrgicamente se basa en si el tumor primario se considera resecable o no. La extensión de la enfermedad se ve determinada por la presencia de metástasis y factores de riesgo del tumor definidos en los estudios de imagen. La recomendación actual con respecto al tratamiento de pacientes con neuroblastoma está basado en el estadío y de la estratificación del riesgo, esto toma en cuenta las variables biológicas y clínicas, estas últimas siendo una edad de diagnóstico menor de 18 meses y el estadío en el momento del diagnóstico y las biológicas, la clasificación histopatológica y la amplificación del gen MYCN son las más importantes.

Palabras clave: Neuroblastoma, Heterogeneidad, Regresión Espontánea, Clasificación de Riesgo, Pronóstico, Terapia Multidisciplinaria, Inmunoterapia

Abstract

Neuroblastoma is part of a spectrum of tumors that arise from neural crest cells. The presence and wide distribution of neural crest progenitor cells in body tissues is likely to contribute to the development of tumors of neural crest origin. It accounts for 10% of all pediatric tumors and the most common extracranial tumor in kids. Due to its aggressiveness and great metastatic potential at the time of diagnosis, neuroblastoma corresponds to 15% of all fatal cancers in pediatrics. Symptom presentation in children with neuroblastoma has many variations and is based on age at diagnosis, location, number of tumors present, and stage of disease. About half, present with localized disease, and the rest present with distant metastases. The diagnosis of neuroblastoma is made by imaging studies and confirmed by biopsy. Molecular tests have also become a relevant diagnostic method to determine the prognosis of the disease. The staging system used to stratify patients with neuroblastoma preoperatively is based on whether or not the primary tumor is considered resectable. The extent of the disease is determined by the presence of metastases and tumor risk factors defined on imaging studies. The current recommendation regarding the treatment of patients with neuroblastoma is based on stage and risk stratification, this takes into account biological and clinical variables, the latter being an age of diagnosis less than 18 months and the stage at the time of diagnosis and the biological factors being histopathological classification and amplification of the MYCN gene, the most important.

Keywords: Neuroblastoma, Heterogeneity, Spontaneous Regression, Risk Classification, Prognosis, Multidisciplinary Therapy, Immunotherapy

Declaración de buenas prácticas

Los autores de este manuscrito declaran que:

Todos ellos han participado en su elaboración y no tienen conflictos de intereses.

La investigación se ha realizado siguiendo las pautas éticas internacionales para la investigación relacionada con la salud con seres humanos elaboradas por el Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas (CIOMS) en colaboración con la Organización Mundial de la Salud (OMS) https://cioms.ch/publications/product/pautas-eticas-internacionales-para-la-investigacion-relacionada-con-la-salud-con-seres-humanos/

El manuscrito es original y no contiene plagio.

El manuscrito no ha sido publicado en ningún medio y no está en proceso de revisión en otra revista.

Han obtenido los permisos necesarios para las imágenes y gráficos utilizados.

Han preservado las identidades de los pacientes.

Introducción

Los tumores neuroblásticos son neoplasias embrionarias del sistema nervioso simpático. Se dividen en tres categorías, el neuroblastoma (NB) (comprende la mayoría de estos tumores), el  ganglioneuroblastoma y el ganglioneuroma, representando un espectro continuo de formas inmaduras a formas maduras (1). El neuroblastoma es el tumor sólido extracraneal más frecuente en la infancia y el segundo tumor sólido pediátrico más común, después de los tumores de sistema nervioso central (2). Se deriva de células neurales precursoras primitivas del sistema nervioso periférico. Este tumor se caracteriza por su heterogeneidad clínica, biológica y pronóstica (3, 4, 5). La clínica varía dependiendo de la localización del tumor primario el cual se encuentra en el abdomen en el 60% de los casos y en más de la mitad de las ocasiones se sitúa en la glándula suprarrenal (6). Existen niños con tumores que presentan regresión completa de los tumores sin tratamiento mientras que otros, a pesar de recibir tratamiento agresivo, presentan tumores metastásicos (3). El neuroblastoma es un tumor mal diferenciado con abundantes neuroblastos y es indistinguible de células neuroblásticas en desarrollo en el embrión. El grado de diferenciación celular determina su clasificación en riesgo muy bajo, bajo, intermedio y alto (5, 7). Pacientes con neuroblastoma de riesgo bajo-intermedio tienen un pronóstico favorable y una excelente supervivencia a 5 años de más del 90%. Sin embargo, en caso de neuroblastoma de riesgo alto, el cual representa aproximadamente el 60% de neuroblastomas, el pronóstico de tratamiento es desfavorable. A pesar de terapia agresiva multinodal, la supervivencia a 5 años se mantiene debajo del 50% (2, 8, 9). Distintas investigaciones han identificado biomarcadores útiles para la estratificación, pronóstico y nuevas estrategias de tratamiento para sus distintas formas de presentación. Sin embargo, hacen falta más estudios para lograr encontrar nuevas formas de tratamiento que logren reducir significativamente la tasa de mortalidad en el caso de un neuroblastoma de alto riesgo (3, 4). La inmunoterapia representa una terapia prometedora (2, 10). Esta revisión bibliográfica acerca del neuroblastoma, se enfoca en la epidemiología, factores de riesgo, patogenia, manifestaciones clínicas frecuentes e infrecuentes, diagnóstico, estadiaje, estratificación de riesgo y estrategias terapéuticas.

Epidemiología

El NB forma parte de un espectro de tumores que provienen de las células ganglionares simpáticas o células de la cresta neural (11). La primera descripción de dicho tumor fue dada por Rudolf Virchow quien lo llamó Glioma Abdominal (12). La incidencia estimada es de 10.5 casos por 1 millón de niños por debajo de los 15 años en América y Europa (3). Corresponde al 10% de todos los tumores pediátricos y al tumor extracraneal más frecuente en niños. Debido a su agresividad y gran potencial metastásico al momento del diagnóstico, el neuroblastoma corresponde al 15% de todas los cánceres fatales en pediatría. Los sitios comunes de metástasis son los nódulos linfáticos regionales, médula ósea e hígado (11).

Este tipo de cáncer es más comúnmente diagnosticado en la infancia y posee una prevalencia levemente mayor en niños que en niñas (3). El 41% de los pacientes se diagnostican en los primeros 3 meses de vida. La edad media de diagnóstico es 19 meses y su pronóstico varía dependiendo de la edad al momento del hallazgo. Estudios revelan que pacientes diagnosticados antes del primer año de vida tienen mayor sobrevida en comparación con los pacientes diagnosticados posterior al primer año de edad (11, 13).

Se ha visto una mayor agresividad de la enfermedad y menor tasa de supervivencia en pacientes afroamericanos y nativos americanos, lo que sugiere que es causado debido a diferencias genéticas, sin embargo la etiología de estos casos no está definida por completo (3, 11).

El neuroblastoma puede surgir de cualquier parte del sistema nervioso simpático. Su presentación clínica es diversa y puede variar dependiendo del sitio anatómico en el que se localiza el tumor. Las masas abdominales se manifiestan mayormente como constipación y distensión abdominal que podría ser dolorosa, o en ocasiones como masas palpables. En otros casos, la compresión de los vasos renales puede guiar a la hipertensión. Si el tumor sale de los ganglios paravertebrales simpáticos puede invadir el canal espinal y causar compresión, generando dolor, déficit motor sensitivo o síndrome de Horner (11). Aproximadamente el 46% de los neuroblastomas proviene de las glándulas adrenales, el 18% de una localización abdominal extra adrenal, el 14% del mediastino posterior o tórax, y el porcentaje restante de zonas como cuello, pelvis u otras locaciones (11, 4).

La mayoría de los casos de neuroblastomas ocurren como casos únicos en la familia, lo que sugiere un porcentaje bajo de relación con los oncogenes germinales. Aproximadamente solo el 1–2 % de los casos están relacionados con una historia familiar y presentan una dominancia autosómica con penetrancia incompleta. Estos casos regularmente se presentan con multifocalidad o bilateralidad con tumores adrenales y son diagnosticados mayoritariamente a los 9 meses (3).

Estudios muestran que el tamizaje en niños asintomáticos no aumenta la detección de casos de enfermedad en estadios avanzados, ni que posea un impacto en la tasa de supervivencia, ya que se evidenció que el neuroblastoma tiende a poseer características estables, ya sean de alto a bajo riesgo, al momento del diagnóstico así como durante su evolución clínica (3).

Patogenia

El NB es un tumor embrionario del sistema nervioso simpático que surge durante la vida fetal o postnatal temprana a partir de células simpáticas las cuales derivan de la cresta neural (5, 14). La cresta neural surge del ectodermo embrionario y se desarrolla a partir del tubo neural después de su cierre (2). Estas células de la cresta neural migran y se diferencian en varias líneas celulares, incluidas neuronas entéricas, los melanocitos, neuronas sensoriales y neuronas simpáticas (2, 5). Es probable que la presencia y la amplia distribución de células progenitoras de la cresta neural en los tejidos del organismo contribuyan a la aparición de tumores que se originan en la cresta neural (2). Se ha visto que el NB se origina a partir de las células del Sistema Nervioso Simpático (SNS) (2).

Aproximadamente el 20 % de los pacientes con NB presentan amplificación del locus MYCN ubicado en el cromosoma 2p24, y el grado de amplificación se correlaciona con el estadio avanzado de la enfermedad, características biológicas desfavorables y un mal pronóstico (5, 15). La principal función del gen MYCN es preservar la capacidad de autorrenovación y proliferación de las células de la cresta neural (2). La expresión del oncogén MYCN aumenta durante el proceso de desarrollo simpaticoadrenal y luego disminuye significativamente durante la etapa de diferenciación (2). La sobreexpresión de este gen induce la progresión del ciclo celular y bloquea la apoptosis (2, 16), esto hace que los neuroblastos sean más hiperplásicos los cuales pueden llegar a formar un tumor heterogéneo (2). Debido a esto, la sobreexpresión de MYCN puede desencadenar tumorogénesis (2, 16).

Las mutaciones de la línea germinal del gen de la quinasa del linfoma anaplásico (ALK) se han descrito como la principal causa de la mayoría de los casos de NB hereditaria (5, 11), sin embargo también pueden desarrollar NB esporádico (17). El ALK se expresa durante la embriogénesis del Sistema Nervioso Central (SNC) y Sistema Nervioso Periférico (SNP), así como en el desarrollo del linaje simpaticoadrenal a partir de la cresta neural (2). Su señalización puede regular el equilibrio entre la proliferación y diferenciación celular (2). Las mutaciones ALK hiperactivan las vías de señalización RAS-MAPK en NB, promoviendo la formación de cáncer (13). Recientemente se ha demostrado que la expresión de ALK se asocia con un estado menos diferenciado de los tumores neuroblásticos, y la incidencia de sobreexpresión de ALK en el neuroblastoma es significativamente mayor que en el ganglioneuroblastoma y el ganglioneuroma más diferenciados (2). Por lo que se sugirió que un exceso de expresión del ALK puede estar involucrado en oncogénesis y progresión del NB (2). La sobreexpresión del ALK se correlaciona con un peor pronóstico (17).

Manifestaciones clínicas

La presentación de síntomas en los niños con neuroblastoma se basa en edad del diagnóstico, la localización, el número de tumores presentes y el estadío de la enfermedad (3, 5, 1). La localización del tumor es lo que va a establecer las manifestaciones clínicas (18). Las manifestaciones pueden ser tanto locales como sistémicas (3). Alrededor de la mitad se presentan con enfermedad localizada, y el resto se presenta con metástasis a distancia afectando principalmente nódulos linfáticos regionales, los huesos, la médula ósea, el hígado y la piel (3, 5).

Los tumores primarios pueden surgir en cualquier parte del sistema nervioso simpático (5). El sitio primario más común para el neuroblastoma es la glándula suprarrenal (3, 4, 19). La presentación clínica más común es una masa abdominal (1, 19), la cual puede ser asintomática o puede provocar síntomas como la hipertensión, dolor abdominal, distensión o estreñimiento (3). Otros sitios comunes son el espacio retroperitoneal (24%), el tórax (15%), pelvis (3%) y cuello (3%) (3, 4).

Debido a que los huesos son un sitio común de metástasis, los pacientes pueden tener dolor de huesos, lo que ocasiona que el paciente se rehúse a caminar o lo haga cojeando (3, 1). El neuroblastoma también se disemina comúnmente a los huesos orbitarios, lo que resulta en equimosis periorbitaria también conocida como “ojos de mapache”, además pueden asociar proptosis y desarrollar discapacidad visual (3, 18).

Los tumores que se originan en las regiones cervical o mediastino pueden presentarse con el síndrome de Horner (3, 1, 18). Algunos de los pacientes pueden presentar extensión al espacio epidural o intradural, esto puede llevar a compresión de la médula espinal y paraplejia (3, 5, 1). Se pueden presentar con dolor de espalda y debilidad (3).

Se ha visto que el 1% de los pacientes debuta con manifestaciones en piel (19). Estas metástasis cutáneas se caracterizan por ser nódulos azulados subcutáneos (19) también conocidas como “blueberry muffin baby” (3, 19). Se localizan con mayor frecuencia en cabeza y cuello y están asociados a buen pronóstico (19).

Los pacientes también pueden presentar síntomas sistémicos como pérdida de peso, irritabilidad, fiebre, hipertensión, y diarrea (3, 18).

Diagnóstico

El diagnóstico del neuroblastoma se realiza mediante estudios de imagen y se confirma por biopsia, o al presentar ya sea catecolaminas elevadas en suero u orina, o una gammagrafía metaiodobenzilguanidina (MIBG) positiva en conjunto con la presencia de células tumorales al realizar un aspirado de médula ósea o biopsia (3, 20). La radiografía abdominal no es un estudio estándar para la evaluación de los neuroblastomas abdominales, sin embargo hasta la mitad de estos tumores pueden verse como una masa con calcificaciones (12).

Ante la sospecha de una masa abdominal en niños, el primer estudio de imagen que se debe realizar es el ultrasonido (11). En este se puede diferenciar una masa sólida heterogénea con calcificaciones presentes en 30-90% de los casos (11). Así mismo, se puede utilizar el ultrasonido doppler con el fin de evaluar la vasculatura regional, ya que los neuroblastomas suelen encerrar o desplazar los vasos, en vez de infiltrarlos (3). Una ventaja del ultrasonido es que este se puede usar en mujeres embarazadas y es capaz de detectar neuroblastomas congénitos de forma prenatal (11). Los neuroblastomas perinatales suelen presentar masas suprarrenales al ultrasonido control durante el embarazo o en posparto. La Sociedad Internacional de Oncología Pediátrica (SIOPEN) recomienda observar la masa si esta es quística o sólida de 5 cm o menos de diámetro. Se debe dar seguimiento subsecuente con un estudio por ultrasonido, resonancia magnética de abdomen, exámenes de sangre y orina, y gammagrafía metaiodobenzilguanidina (MIBG) (5).

Posterior al ultrasonido se realizan otros estudios de imagen como la tomografía axial computarizada (TAC) y la resonancia magnética (RM), con el fin de determinar el tamaño del tumor primario, su invasión y diseminación (3). Los sitios más comunes de metástasis en niños son médula ósea, hueso, nódulos linfáticos e hígado; con menor frecuencia pulmón, sistema nervioso central y piel (4, 11, 21). La obtención de imágenes de cuello es sumamente importante ya que hasta un 5% de los pacientes presentan metástasis a ganglios linfáticos del cuello (21).

La tomografía axial computarizada es más rápida, más accesible y con una incidencia de detección de calcificaciones mayor que la resonancia magnética (11). Sin embargo, la resonancia magnética es mejor para detectar metástasis óseas y no utiliza radiación ionizante. Esta ha demostrado una sensibilidad comparable o mayor que gammagrafía esquelética con tecnecio 99m (99mTc) difosfonatos para detectar metástasis a hueso. En ambos estudios de imagen se puede ver una masa sólida heterogénea que cruza la línea media y encierra o desplaza los vasos regionales (11). Se debe realizar un TAC de cortes finos (cortes de 1 mm) con reconstrucciones en plano coronal y sagital para lograr observar la masa homogénea de tejido blando en la bóveda nasal con calcificaciones (21). En la resonancia magnética el neuroblastoma se observa hipointenso con respecto a la sustancia gris en imágenes potenciadas en T1, e isointenso-hiperintenso en imágenes potenciadas en T2. Muestra un realce homogéneo, excepto en áreas con necrosis o hemorragia (21).

También, se puede realizar una gammagrafía metaiodobenzilguanidina (MIBG) para determinar tumores primarios y sitios metastásicos (3, 11, 20, 8, 9, 18). En el 90% de los casos los pacientes presentan tumores MIBG ávidos (3). La evaluación de la avidez de MIBG durante el seguimiento, puede servir para evaluar la respuesta progresiva a la terapia (11). Esta ha demostrado alta sensibilidad y especificidad para la detección de neuroblastomas (8).

En pacientes que no tienen tumores MIBG ávidos, o cuando las imágenes MIBG y las imágenes anatómicas no se correlacionan, se utiliza la Tomografía por Emisión de Positrones con 18F-fluorodeoxiglucosa (PET-FDG) para determinar enfermedad metastásica (3).

Las pruebas moleculares también se han convertido en un método diagnóstico relevante para determinar el pronóstico de la enfermedad. La amplificación del gen MYCN es uno de los marcadores más importantes de enfermedad agresiva y mal pronóstico en neuroblastoma (18).

Estadiaje

En el 2008 el INRG (International Neuroblastoma Risk Group Staging System) diseñó un nuevo estadiaje para estratificar pacientes con neuroblastoma prequirúrgicamente basado en si el tumor primario se considera resecable o no (22). La extensión de la enfermedad se ve determinada por la presencia de metástasis y factores de riesgo del tumor definidos en los estudios de imagen (IDRFs-Image Defined Risk Factors) (11, 1, 23, 19, 24). Este se usa en conjunto con el Sistema Internacional de Estadificación del Neuroblastoma (INSS), el cual consiste en el diseño previamente creado para el estadiaje post quirúrgico (11).

Los IDRFs incluyen los siguientes: la extensión tumoral ipsilateral en dos compartimentos corporales ya sea cuello-tórax, tórax-abdomen, abdomen-pelvis. A nivel del cuello, la presencia de un tumor que recubre la carótida y/o el cuerpo vertebral, y/o vena yugular interna; que se extienda a la base del cráneo; o que comprime la tráquea. A nivel de la unión cérvico-torácica, tumores que encierren las raíces del plexo braquial; aquellos que encierren vasos subclavios y/o vertebrales y/o la arteria carótida. A nivel del tórax, aquellos que recubren la aorta y/o sus principales ramas; si comprime la tráquea y/o bronquios principales; tumores del mediastino inferior, infiltrando la unión costovertebral entre T9 y T12. También forman parte de los IDRFs los tumores toraco-abdominales que recubren la aorta y/o la vena cava. A nivel de abdomen y pelvis, aquellos que infiltran la vena porta y/o el ligamento hepatoduodenal; los que encierran ramas de la arteria mesentérica superior, el origen del tronco celíaco y/o la arteria mesentérica superior. También incluyen a los tumores que invaden uno o ambos pedículos renales; los que encierran los vasos ilíacos; o un tumor pélvico que cruce la escotadura ciática. La extensión tumoral intraespinal, sin importar su localización, una vez que invada más de un tercio del canal espinal en el plano axial, y/o espacios leptomeníngeos perimedulares no visibles, y/o intensidad anormal de la señal de la médula espinal. Los IDRFs también incluyen metástasis a órganos y estructuras adyacentes como el pericardio, diafragma, riñón, hígado, duodeno-pancreático y mesenterio (11).

El estadiaje por INRG se divide en L1, L2, M y MS. El estadio L1 se define como un tumor localizado que no involucra estructuras vitales, según la lista de IDRFs y confinado a un solo compartimento corporal. L2 es un tumor local-regional con presencia de uno o más IDRFs. El estadio M indica enfermedad metastásica a distancia (excepto etapa MS); mientras que el MS es enfermedad metastásica en niños menores de 18 meses limitada a piel, hígado y/o médula ósea (11, 20, 25, 24, 22, 12).

Tratamiento

En general las lesiones que son pequeñas, localizadas, y fácilmente removidas son consideradas de bajo riesgo siendo la resección el procedimiento quirúrgico utilizado para estas lesiones aunque también se ha visto que algunos de estos pacientes pueden requerir solo observación (11), como aquellos con neuroblastoma congénito, en tumores más grandes con una diseminación local también son tratados con resección, en aquellas cuyo tamaño es más extenso se utiliza la terapia neoadyuvante ayuda en reducir el tamaño de la lesión y reducir su vascularidad esto para que la resección sea más fácil, los factores de riesgo definidos por imagen ayudan a dictar el curso de la quimioterapia (11, 23). La recomendación actual con respecto al tratamiento de pacientes con neuroblastoma está basado en el estadio y de la estratificación del riesgo, esto toma en cuenta las variables biológicas y clínicas, estas últimas siendo una edad de diagnóstico menor de 18 meses y el estadio en el momento del diagnóstico y las biológicas la clasificación histopatológica y la amplificación del gen MYCN son las más importantes (23, 12).

Grupos de Muy Bajo Riesgo y Bajo Riesgo

Según el Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma el grupo de muy bajo riesgo  son aquellos pacientes con un estadio L1 sin amplificación del gen MYCN y estadio MS sin amplificación de MYCN o un 11q aberrante (5, 12). De acuerdo con el Sistema Internacional de Estratificación de Neuroblastoma el grupo de bajo riesgo incluye los estadios 1, estadio 2 A/2B sin amplificación del Gen MYCN y con una resección mayor al 50% del tumor y incluye además el  estadio 4S sin amplificación de MYCN. Se agrega además a este grupo por el Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma el estadio L1, estadio L2 sin MYCN amplificado o 11q aberrante, estadio M o MS sin amplificación de MYCN o 11q aberrante si el paciente es menor de 18 meses (11, 12).

El objetivo para este grupo es la resección completa del tumor primario, una estadificación precisa por biopsia de ganglios no adherentes así como toma de muestras adecuadas para estudios moleculares. Pacientes con bajo riesgo mayores de 18 meses tienen una sobrevida mayor de 90% , con la mayoría solo haber realizado la resección quirúrgica del tumor. Por esto el tratamiento de pacientes con bajo riesgo es la cirugía sin quimioterapia o radioterapia exceptuando a los que se encuentran es estudios de observación (23, 12).

Grupo de Riesgo Intermedio

El grupo de riesgo intermedio incluye según Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma los estadios L2 sin amplificación de MYCN pero con 11q aberrante o histología poco diferenciada, además el estadio M sin amplificación MYCN pero con tumor diploide y edad menos de 18 meses. También se incluye por el Sistema Internacional de Estratificación de Neuroblastoma el estadio 2A/2B  sin amplificación de MYCN y con una resección menor al 50%, el estadio 3 sin amplificación de MYCN y con edad menor de 547 días sin ninguna histología confirmada o mayor de 547 días  con histología favorable. Estadio 4 o 4S sin amplificación MYCN y edad de menos de 547 días. En resumen el estado del Gen MYCN es un fuerte factor pronóstico en este grupo (5, 23, 12).

El objetivo quirúrgico para estos pacientes es establecer el diagnóstico, resecar tanto como se pueda el tumor primario de forma segura, estadificar la enfermedad a partir de muestras de nódulos linfáticos no adheridos y obtener una adecuada cantidad de muestra tisular para los estudios diagnósticos. Los pacientes con tumores no resecables son tratados con quimioterapia (11, 5). Según las guías del Grupo de Oncología Pediátrica, los agentes con más efecto contra el neuroblastoma son ciclofosfamida, doxorrubicina, carboplatino y etopósido. Posterior al tratamiento los pacientes son monitorizados con TAC o resonancia magnética para evaluar la respuesta y si es posible resecar el tumor (23, 12).

Grupo de Alto Riesgo

En este grupo se incluyen según el Grupo Internacional de Riesgo de Neuroblastoma los estadios L1 y L2 con amplificación del gen MYCN, estadio M con MYCN amplificado o edad mayor de 18 meses, estadio MS con amplificación de MYCN o 11q aberrante. Además se incluyen  por el Sistema Internacional de Estratificación de Neuroblastoma los estadios 2 A/2B con MYCN amplificado, estadio 3 con amplificación de MYCN o sin amplificación pero con una edad mayor de 547 días con histología poco favorable, estadio 4 con amplificación de MYCN o sin amplificación con edades entre 365 a 547 con una histología desfavorable o con una edad mayor de 547 días sin importar la biología del tumor, además del estadio 4S con amplificación del MYCN (5, 11, 12).

La meta con estos pacientes es un diagnóstico inicial con biopsia, el tratamiento posterior del diagnóstico se inicia con quimioterapia neoadyuvante seguido de una resección completa del tumor primario, además estos pacientes puedan recibir terapia de consolidación mieloablativa con células madre y terapia dirigida de cualquier rastro de enfermedad residual. La Inmunoterapia con anticuerpos anti-GD2 se ha convertido en un estándar del tratamiento posterior a la terapia de consolidación, la radioterapia puede usarse para la enfermedad residual o cuidados paliativos. Cabe destacar que los resultados de prognosis no son buenos y se habla de un periodo de supervivencia de 5 años en un 30-50% de estos pacientes (5, 23, 12).

Conclusión

La patología de neuroblastoma se caracteriza por ser una  enfermedad de origen heterogénea con un grado muy variable de presentaciones clínicas. El pronóstico se establece según la edad del paciente y las características histológicas y biológicas de la biopsia del tumor. La ecografía usualmente es el primer paso hacia el diagnóstico y la identificación de  tumores neuroblásticos. Seguidamente, el uso de  imágenes de TC o RM son utilizadas para definir más las características de las masas y según sus resultados evaluar los factores de riesgo definidos por imagen. La gammagrafía con MIBG ahora se requiere para la estadificación y para determinar qué tipo de terapia es adecuada según los hallazgos, además, las imágenes de medicina nuclear, la gammagrafía ósea, la FDG PET/CT, las imágenes de RM de cuerpo entero y la radiografía se pueden usar como complementos en la evaluación del avance metastásico. El Sistema internacional de estadificación del grupo de riesgo de neuroblastoma enfatiza que las clasificaciones de riesgo sean definidas por imágenes previas al tratamiento ayudando a que las terapias citotóxicas hayan sido reducidas con éxito en niños con enfermedad de riesgo bajo e intermedio, a pesar del tratamiento multimodal, existe una oportunidad significativa para mejorar los resultados de los pacientes con neuroblastoma de alto riesgo, el continuo estudio de caracteres genómicos y biológicos proveerán información para identificar objetivos específicos de los tumores con una promesa de crear nuevas terapias para combatir la enfermedad.

Declaración de Conflicto de interés: Los autores declaran no tener ningún conflicto de interés a la fecha del envío del manuscrito.

Declaración de Financiamiento: El trabajo se realizó con fines académicos y no contó con ningún tipo de financiamiento externo

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