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Paragangliomas y focromocitomas. Pruebas para la detección de catecolaminas y genes mutados

Paragangliomas y focromocitomas. Pruebas para la detección de catecolaminas y genes mutados

Autora principal: Eva María Valella López

Vol. XV; nº 10; 463

Paragangliomas and fochromocytomas. Tests for the detection of catecholamines and mutated genes

Fecha de recepción: 06/04/2020

Fecha de aceptación: 12/05/2020

Incluido en Revista Electrónica de PortalesMedicos.com Volumen XV. Número 10 –  Segunda quincena de Mayo de 2020 – Página inicial: Vol. XV; nº 10; 463

Eva María Valella López (Técnico especialista en laboratorio clínico y biomédico en el Hospital Universitario Central de Asturias)

Resumen:

Los paragangliomas son tumores de origen benigno del sistema neuroendocrino estraadrenal. Estos tumores se originan de a partir de células cromafines de la cresta neural. Suelen localizarse en la zona de la cabeza y el cuello, aunque también pueden encontrarse en el retroperitoneo y tórax. Una característica principal de este tipo de tumores es que son altamente vascularizados.

El feocromocitoma es un tumor secretor de catecolaminas, esta secreción es la que desencadena los diferentes síntomas clínicos que caracterizan el desarrollo de este tipo de patología. Se desarrolla  a partir de las células cromafines del sistema nervioso simpático, derivando de la médula adrenal.

Las catecolaminas secretadas por este tipo de tumores ejercen muchos efectos cardiovasculares y efectos metabólicos, incluido el aumento de la frecuencia cardíaca, presión arterial, contractilidad miocárdica y la velocidad de conducción cardíaca.

Para la determinación de la presencia de ambos tipos de tumores se realizan tanto pruebas de tipo bioquímico tanto de sangre como de orina para la determinación tanto de los niveles de catecolaminas como de sus metabolitos inactivos.

Este tipo de tumores poseen un porcentaje de índice genético. Se han podido identificar hasta 21 genes asociados con el feocromocitoma  mostrando una línea germinal causante de la patología junto con ciertos trastornos genéticos. La mayoría de los casos se deben a mutaciones en  tres  genes  (SDHB,  SDHC y SDHD),  subunidades codificadoras de la succinato deshidrogenasa (SDH) o complejo  mitocondrial  II.

Palabras clave: Paraganglioma, Feocromocitoma, Cáncer, Catecolaminas

Abstract:

Paragangliomas are tumors of benign origin of the estraerenal neuroendocrine system. These tumors originate from chromaffin cells of the neural crest. They are usually located in the area of ​​the head and neck, although they can also be found in the retroperitoneum and thorax. A main feature of this type of tumors is that they are highly vascularized. The pheochromocytoma is a secretory tumor of catecholamines, this secretion is what triggers the different clinical symptoms that characterize the development of this type of pathology. It develops from the chromaffin cells of the sympathetic nervous system, derived from the adrenal medulla. The catecholamines secreted by these types of tumors have many cardiovascular and metabolic effects, including increased heart rate, blood pressure, myocardial contractility and cardiac conduction velocity. For the determination of the presence of both types of tumors, both biochemical tests of both blood and urine are performed to determine both the levels of catecholamines and their inactive metabolites. These types of tumors have a percentage of genetic index. Up to 21 genes associated with pheochromocytoma have been identified showing a germ line causing the pathology along with certain genetic disorders. Most cases are due to mutations in three genes (SDHB, SDHC and SDHD), subunits encoding succinate dehydrogenase (SDH) or mitochondrial complex II.

Keywords: Paraganglioma, Pheochromocytoma, Cancer, Catecholamines

Que son los paragangliomas y feocromocitomas:

Se denominan generalmente paragangliomas a ciertos tumores característicamente de origen benigno y cuyo desarrollo es menor o más lento que otros tipos. Estos tumores son originarios de los paraganglios, los cuales a su vez están constituidos mediante tejido especializado del sistema neuroendocrino extraadrenal. Este tejido se encuentra distribuido por todo el organismo, realizando en gran medida funciones de regulación y se origina a partir de las células cromafines de la cresta neural. La agrupación específica de este tejido es lo que denominamos paraganglio. (1) Y los tumores derivados de este o paragangliomas, se encuentran asentados en los paraganglios simpáticos y parasimpáticos, generalmente en el retroperitoneo y tórax encontrándose  localizados principalmente en la bifurcación carotidea, venas yugulares, nervios timpánico y vago, así como el arco aórtico y braquial y en el trayecto de la aorta(2). Otras localizaciones, aunque un poco menos frecuentes pueden ser: la silla turca, la glándula pineal, el seno cavernoso, la laringe, la órbita, el tiroides, la nasofaringe, el paladar blando, la cara o la mejilla. (3) Todos los paragangliomas se caracterizan por ser tumores altamente vascularizados (4).

El feocromocitoma es un tumor que produce de manera común catecolaminas: adrenalina (epinefrina), noradrenalina (norepinefrina) o dopamina, y el exceso de secreción de estos causa una amplia gama de características clínicas, (3) procede de las células cromafines del sistema nervioso simpático. Generalmente deriva de la médula adrenal, encontrando un mayor número de células cromafines fuera de la adrenal en el órgano de Zuckerkandl que se encuentra a la misma altura de la arteria mesentérica inferior cerca de la arteria aorta (5). Esta clase de tumores  se encuentran en células cromafines de la médula suprarrenal o paraganglios extra suprarrenales. (2,3)

Muchos autores utilizan de manera indistinta el término feocromocitoma para referirse a ambos tipos de tumores, es necesario conocer que existe cierta distinción entre ellos, tanto por el riesgo de malignización, posibles neoplasias asociadas, así como por el estudio genético. (2)

Consecuencias de las catecolaminas y sus metabolitos:

La liberación a la sangre de estas catecolaminas, da lugar a la mayoría de las diferentes manifestaciones que esta patología de los feocromocitomas posee en la clínica. Su acción es a través de tres receptores principales: α, β y dopaminérgico. Estos receptores tienen varios subtipos los cuales poseen diferentes acciones fisiológicas en los sistemas cardiovascular y nervioso central. Los efectos producidos por los α-adrenérgicos dan lugar a un importante vaso espasmo e hipertensión, mientras que los β-adrenérgicos originan vasodilatación, sudoración y taquicardia. (3,4)

Las catecolaminas ejercen muchos efectos cardiovasculares y efectos metabólicos, incluido el aumento de la frecuencia cardíaca, presión arterial, contractilidad miocárdica y la velocidad de conducción cardíaca.

Aproximadamente un 10% de los feocromocitomas y hasta un 50% de los paragangliomas resultan ser malignos. Histológica y bioquímicamente son similares. La única prueba evidente de la presencia de un feocromocitoma maligno es la invasión local o la presencia de metástasis que puede ocurrir hasta 20 años después de la resección del tumor (4).

Las pruebas bioquímicas: que buscamos en ellas:

Para la solicitud de un estudio bioquímico en un paciente con sospecha de padecer un feocromocitoma, es la presencia de la sintomatología clásica de esta patología, como puede ser: hipertensión arterial con aparición de forma violenta, dolor de cabeza, diaforesis o palpitaciones, tensión arterial variable o antecedentes familiares de feocromocitoma o paraganglioma. En ciertos pacientes jóvenes asintomáticos, la presencia de la diabetes también puede suponer un indicio clínico de sospecha de esta patología.

Estos dos tipos de tumores, desarrollan, almacenan y secretan catecolaminas, que son total o parcialmente transformadas en metabolitos inactivos, como son la metanefrina y normetanefrina, gracias a la catecol-O-metiltransferasa , la cual se encuentra presente en las células tumorales.(6)

La liberación de estas catecolaminas al plasma sanguíneo puede ocurrir de forma violenta, sin embargo la liberación de los metabolitos se produce de manera más pausada. Esto es debido a que el metabolismo intratumoral de estas catecolaminas se realiza de manera independiente a la liberación de las mismas al plasma, por lo que se realiza de una manera más continua. Debido a esto, la detección de las metanefrinas en el plasma sanguíneo y la orina se produce de manera más sensible que la detección de las catecolaminas.

A la hora de realizar las pruebas bioquímicas pertinentes para la detección de este tipo de tumores, hay que tener en cuenta que podemos encontrar varios fármacos que pueden elevar la liberación de catecolaminas, así como también los trastornos cardiovasculares agudos. También debemos tener en cuenta a los pacientes con patologías renales crónicas y que realizan diálisis, ya que estos pacientes presentan unos niveles altos de metanefrinas en el plasma sanguíneo. (7)

Debemos clasificar las diferentes formas de tipo hereditario, por lo que debemos tener en cuenta que la noradrenalina pasa a adrenalina debido a la feniletanolamina-N-metiltranfersasa solamente en las células cromafines de médula adrenal, produciéndose esta adrenalina exclusivamente en los tumores adrenales, sin embargo la noradrenalina es producida de manera principal en los extraadrenales. Esto se produce gracias a que el cortisol puede provocar la formación de la feniletanolamina-N-metiltransferasa a nivel adrenal y que la acumulación de sucinato en el tejido tumoral da lugar a una hipermetilación del gen promotor de esta enzima haciendo que no se produzca su síntesis.

Las concentraciones en el plasma y la orina de la metanefrina pueden llegar a ser normales en ciertos casos de paragangliomas con un tamaño elevado, si son metastásicos o si se producen debido a una mutación de células tumorales que pierden su capacidad de desarrollarse al regresar a una fase menos diferenciada. Estas células son las SDHB.  (8)

Las pruebas genéticas: mutaciones en los genes:

Estudios recientes han identificado hasta 21 genes asociados con el feocromocitoma  mostrando una línea germinal causante de la patología junto con los trastornos genéticos como la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (MEN-2), neurofibromatosis tipo 1 y el síndrome de Von-Hippel Lindau.(9)

La neoplasia endocrina múltiple tipo 2, es una de los primeros síndromes que se asocian con la aparición de feocromocitoma, aunque solamente la mitad de los pacientes con este tipo de tumor que experimentan este síndrome desarrollan características de tipo clínico y sobre todo aquellos pacientes que presentan hipertensión. Esto podría facilitar un diagnóstico precoz de la patología. (10)

La neurofibromatosis tipo 1 es un trastorno autosómico de tipo dominante el cual se caracteriza por la presencia de neurofibromas, representados por manchas de color café con leche, pecas o nódulos de Lisch, así como también feocromocitomas y paragangliomas.(11)

La enfermedad de Von Hippel-Lindau está provocada por diferentes mutaciones en el gen VHL, un gen supresor de tumores que codifica una proteína pVHL, la cual produce la regularización de la angiogénesis. La alteración de este gen produce la degradación de los factores inducibles por la hipoxia (HIF). El acúmulo de este HIF, da lugar al incremento del factor de crecimiento vascular, plaquetario y la eritropoyetina. A su vez desaparece la regulación de los genes que se encuentran implicados en el crecimiento celular produciendo una disposición al padecimiento de múltiples tumores. (12)

La mayoría de los casos se deben a mutaciones en  tres  genes  (SDHB,  SDHC y SDHD),  subunidades codificadoras de la succinato deshidrogenasa (SDH) o complejo  mitocondrial  II.  La  SDH  tiene  importantes funciones  en  el  ciclo  de  Krebs  y  la  cadena  respiratoria. (13)

Las mutaciones SDHD se han relacionado con los paragangliomas parasimpáticos de cabeza y cuello, y en menor frecuencia en feocromocitomas secretores. La patología no se manifiesta cuando la mutación es heredada de la madre, pero si cuando es del padre. A esto se le conoce como Impresión maternal. (14)

Las mutaciones en SDHC, también se relacionan con tumores parasimpáticos de cabeza y cuello, en este caso no se localiza esta mutación en paragangliomas simpáticos o feocromocitomas, por lo cual no se consideraría esta mutación en pacientes con este tipo de tumores.

Las mutaciones en SDHB dan lugar a paragangliomas secretores de catecolaminas a nivel abdominal, torácico o pélvico, así como también paragangliomas parasimpáticos. Esta mutación produce que se desarrolle un alto riesgo de malignidad. Cerca de un 40% de las mutaciones producidas del gen SDHB dan lugar a un proceso metastásico. (15)

Se ha realizado una clasificación de los feocromocitomas en dos grupos distintos según las diferencias en las señales de transcripción. Los feocromocitomas con mutaciones en VHL, SDHB y SDHD forman un grupo el cual muestra relación con la hipoxia y la angiogénesis.

El segundo grupo se formaría a partir de los feocromocitomas que se encuentran asociados a las mutaciones del RET o de neurofibroblastosis tipo 1. (16)

Ciertos estudio señalan que la disfunción de al SDH, provocaría la acumulación de succinato. Este succinato daría lugar a la inhibición de la enzima implicada en la degradación de HIF, produciendo una acumulación de este. (17)

El abordaje principal que se propone para realizar un estudio genético a los pacientes con feocromocitomas o paragangliomas es el análisis secuencial de genes, principalmente los que con mayor probabilidad se encuentran mutados siempre teniendo en cuenta las características clínicas de cada caso hasta encontrar una mutación patogénica. Para ello se suele utilizar los paneles next generation sequiencing, los cuales estudian de manera simultánea la gran mayoría de los genes que predisponen al padecimiento de este tipo de tumores con un coste menor al de otros métodos de secuenciación. (18)

Bibliografía:

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