3. Alteración en la expresión de diversos genes de codificación nuclear. No se sabe cuáles son exactamente y su estudio detallado excede los fines de esta revisión. Si se desea obtener más información, consúltese Thomas and Beal (2007) (46). Recientemente se ha descubierto que las alteraciones de estos genes podrían estar relacionadas con la autofagia de las mitocondrias dañadas. Existe una proteína llamada parkina que reconoce la presencia de las proteínas codificadas por estos genes. Esto permite que marque esas mitocondrias con ubiquitina, sabido marcador de autofagia. Por tanto, alteraciones en la parkina o en las otras proteínas implicadas en este proceso llevan a que no se eliminen por autofagia las mitocondrias con disfunciones (47).
Según lo dicho, el Parkinson se produce por una depleción de energía en las neuronas consecuencia de un mal funcionamiento de las mitocondrias, concretamente del complejo I de la cadena de transporte de electrones, lo cual a su vez es consecuencia de la exposición a determinadas sustancias.
Por ello, para estudiar mejor las alteraciones moleculares subyacentes a la enfermedad, se tomaron ratones y se les indujo la enfermedad de Parkinson mediante la administración de sustancias como la neurotoxina MPTP (Metil-Fenil-Tetrahidro-Piridina).
Dado que la depleción de energía es la causa última de las alteraciones neuronales, se procedió a tratar a los citados ratones con creatina, que debería prevenir dicha depleción.
Los resultados de esos estudios indican lo siguiente:
1. La creatina protege contra la pérdida de cuerpos de Nissl, la disminución de tirosina hidroxilasa y la formación de agregados de alfa sinucleína en las neuronas de la sustancia negra, alteraciones las tres características de la enfermedad de Parkinson.
2. Un estudio en ratones demostró que la administración de creatina desde dos semanas antes de la exposición a la neurotoxina MPTP (Metil-Fenil-Tetrahidro-Piridina) protegía de las acciones nocivas de ésta. Además, este estudio demostró que la administración de creatina en combinación con rofecoxib (48) (inhibidor de la ciclooxigenasa 2) y coenzima Q10 (49), llevaba a conseguir efectos aditivos.
3. Un ensayo clínico realizado en 2006 (50) muestra que la creatina puede actuar beneficiosamente también en humanos. La creatina mejoró las escalas de Parkinson de los pacientes en estadios precoces de la enfermedad.
4. Otro estudio (51) comparaba los resultados de tomografía por emisión de un solo fotón entre un grupo placebo y un grupo al que se le administraba creatina. No vio diferencias en la SPECT pero sí que mostró que la administración de creatina enlentece la progresión de la enfermedad, disminuyendo por ello las necesidades de aumento de dosis de la terapia dopaminérgica. Además, mejora el humor de los enfermos.
5. Actualmente se está realizando un estudio de fase III en el que participan 1720 pacientes de 51 hospitales de Estados Unidos y Canadá, a los que se administra de forma randomizada un placebo o creatina
Esclerosis lateral amiotrófica
La esclerosis lateral amiotrófica (ALS) o enfermedad de Lou Gehring se caracteriza por una degeneración de las neuronas motoras de la médula espinal y del córtex motor.
Como consecuencia de esto, se produce debilidad, llegando incluso a atrofia muscular, y contracciones espásticas de diverso tipo, ya que puede verse involucrada la neurona superior o la inferior (52).
En cuanto a su etiología, se pueden diferenciar dos tipos, la esporádica y la que posee factores genéticos. Entre estos últimos destacan las alteraciones en la proteína SOD1 (también conocida como superóxido dismutasa de cobre y zinc). Esta enzima, en condiciones normales, elimina radicales libres de la célula y se encuentra presente únicamente en el citoplasma.
Los estudios indican que mutaciones de esta enzima dan lugar a alteraciones en la cadena de transporte de electrones, pérdida de potencial de membrana mitocondrial y aumento de los niveles de calcio citosólico (53).
Las causas de la esclerosis lateral amiotrófica son las siguientes:
1. Presencia de superóxido dismutasa de cobre y zinc (SOD1) mutada en la mitocondria (concretamente en el espacio intermembranoso y en la matriz mitocondrial) y no sólo en el citoplasma. Al parecer, esta SOD1 mutada no sería capaz de neutralizar correctamente los radicales libres, además de que podría ser la causa de las alteraciones de potencial de membrana mitocondrial y de que salga calcio del interior de la mitocondria al citoplasma.
2. Parte de la superóxido dismutasa de cobre y zinc (SOD1) mutada que forma agregados en el interior de la matriz mitocondrial. Estos agregados pueden impedir que las funciones de la mitocondria se lleven a cabo con normalidad.
3. Otros estudios han encontrado superóxido dismutasa de cobre y zinc (SOD1) mutada en la membrana mitocondrial externa y han sugerido que puede interferir en la función de Bcl-2, proteína neuroprotectora y antiapoptótica, y en la de VDAC.
4. Otras alteraciones en la morfología y en la bioquímica de las mitocondrias.
El resultado, es que diversas alteraciones que afectan a las mitocondrias acaban disminuyendo la producción de energía y con ello disminuye la concentración de ATP citosólico. Todo esto favorece la muerte neuronal.
Por ello se ha pensado que la administración de creatina podría ser efectiva, dado que podría reducir la necesidad de producción rápida y brusca de energía por parte de las mitocondrias.
Los estudios realizados con creatina han demostrado que:
1. Mejora la capacidad motora y la supervivencia en ratones con mutaciones inducidas en la superóxido dismutasa de cobre y zinc (SOD1). Este efecto es dosis-dependiente (54).
2. Protege contra la pérdida neuronal en la sustancia negra y en el córtex motor.
3. Como consecuencia de sus acciones sobre el metabolismo energético y mitocondrial, reduce los efectos nocivos del estrés oxidativo.
4. Sin embargo, los estudios realizados en humanos no han encontrado diferencias significativas entre el grupo que recibió tratamiento con creatina y el grupo control (55). Tal vez se deba a diferencias entre la fisiología animal y la humana. No obstante, cabe señalar que los estudios realizados no indican las dosis de creatina necesarias, así que tal vez se pudieran obtener resultados favorables empleando dosis mayores.
5. Se ha observado que en los estadios intermedios de la enfermedad, los pacientes presentan déficits colinérgicos en niveles telencefálicos. Pues bien, los estudios indican que la administración de creatina revierte dicha carencia de acetilcolina (56).
6. Puede favorecer la contractilidad muscular residual en los pacientes con esclerosis lateral amiotrófica (ALS) (57).
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington o corea de Huntington es una enfermedad genética de transmisión autosómica dominante.
Se caracteriza por la presentación de movimientos coreoatetósicos, falta de coordinación y alteración de habilidades mentales, de comportamiento y emocionales (58).
La causa de estas alteraciones en una expansión del triplete CAG, en el gen IT15, localizado en el cromosoma 4. Esto da lugar a una secuencia de poliglutamina repetida en la proteína de Huntington o huntingtina. Para que la enfermedad de Huntington tenga penetrancia, la repetición tiene que ser mayor de cuarenta veces. De hecho, si es entre 36 y 39 veces, la penetrancia será parcial. Esta mutación, por mecanismos sospechados pero desconocidos que se analizarán a continuación, causa la muerte neuronal, especialmente en las neuronas GABAérgicas del estriado.
Esta proteína es ubicuitaria, dado que se encuentra tanto en el sistema nervioso como en otros tejidos. Su ubicación celular es el citoplasma.
No se conoce exactamente la función de la huntingtina y por tanto, tampoco se sabe exactamente qué problemas conlleva su alteración, pero se han sugerido los siguientes (59):
1. Alteración del proceso de transcripción.
2. Procesos de señalización de la apoptosis.
3. Control del estrés oxidativo.
4. Excitotoxicidad, relacionada con el metabolismo del glutamato. De hecho, estudios recientes han demostrado efectos terapéuticos de la memantina, un antagonista débil de los receptores de glutamato de tipo NMDA (60).
5. Procesos de proteólisis.
6. Disfunción mitocondrial y, por tanto, metabólica. De hecho, estudios realizados con PET han mostrado una disminución de la actividad metabólica en los ganglios de la base y en los lóbulos frontal y parietal en los pacientes con enfermedad de Huntington. Además, esta disminución de la función metabólica se correlaciona con la gravedad de la enfermedad (61).
Estudiando las alteraciones metabólicas que se producen en la enfermedad de Huntington, se ha encontrado lo siguiente:
1. Niveles de lactato elevados en pacientes con enfermedad de Huntington en el córtex cerebral y en los ganglios de la base (62).
2. Estudios por MRS en pacientes con enfermedad de Huntington indican niveles reducidos de fosfato y de fosfocreatina en los músculos (63).
3. En tejidos post-mortem de pacientes con enfermedad de Huntington se ha visto disminución en las enzimas de la cadena de transporte de electrones.
4. Otros estudios han probado a inhibir la cadena de transporte de electrones empleando neurotoxinas, como la 3-NP (ácido 3-nitropropiónico), que actúa concretamente sobre el complejo II (64). Se ha visto que esto lleva a alteraciones del comportamiento e induce una neuropatología semejante a la enfermedad de Huntington. Esto sugiere que la causa de la enfermedad es una alteración en la cadena de transporte de electrones y por tanto en la función mitocondrial.
5. La proteína de Huntington alterada se acumula dando depósitos.
6. Hay estudios que indican que la causa de la enfermedad de Huntington es una disminución de la PGC-1-alfa, proteína que estimula la biogénesis mitocondrial y la expresión de su ADN (65). Por tanto, los pacientes con enfermedad de Huntington tienen una menor biogénesis mitocondrial, lo que lleva a una peor renovación de sus mitocondrias y a un peor mecanismo productor de energía. Esto se ha estudiado especialmente en las células musculares (66) y en tejido cerebral post-mortem. En este último caso, se ha visto que número reducido de mitocondrias en el tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Huntington se correlaciona con reducción en la expresión del ARNm de PGC-1-alfa.
Dado que los estudios sugieren que una causa de la enfermedad de Huntington pueda ser una alteración en la producción de energía y en la función mitocondrial, se ha pensado en ensayar la terapia con creatina. Los resultados obtenidos los podemos dividir entre los que se han realizado sobre animales transgénicos, en animales con Huntington inducido mediante neurotoxinas y en humanos.
Los estudios realizados sobre animales transgénicos indican que la creatina (67):
1. Favorece la función motora.
2. Alarga la supervivencia.
3. Atenúa la pérdida de masa corporal y cerebral.
4. Reduce la atrofia neuronal.
5. Disminuye la aparición de depósitos de huntingtina.
Los estudios en animales que padecen enfermedad de Huntington inducida por neurotoxinas indican que la administración de creatina (68):
1. Disminuye el volumen de la lesión.
2. Posee propiedades neuroprotectoras. En animales a los que se habían inducido convulsiones y aumento de la producción de lactato mediante la inyección de metilmalonato en el interior del estriado, se vio que la creatina inyectada intraperitonealmente tenía funciones neuroprotectoras (69).
Los estudios realizados en humanos indican:
1. Estudios con cultivos de células del estriado humanos indican que el tratamiento con creatina protege a las neuronas GABAérgicas de la muerte por deprivación de glucosa y suero (70).
2. Posee capacidad de contrarrestar el efecto excitotóxico del exceso de glutamato. Un estudio ha demostrado que los niveles de glutamato en el cerebro son menores cuando se toma una dieta rica en creatina (71).
3. Un estudio realizado con MRS (72) ha demostrado que tras cuatro meses de administración de creatina, aumentaron los niveles cerebrales de N-acetilaspartato. Esta molécula se usa como marcador de neuroprotección. Por tanto, la creatina tendría funciones neuroprotectoras en humanos.
4. Un estudio de doble ciego en fase II (73) realizado durante 16 semanas mostró que la administración de creatina hace bajar los niveles de 8-hidroxi, 2-desoxiguanosina en el suero. Éste es un marcador de estrés oxidativo para el ADN.
5. Actualmente (desde 2006) se está realizando un estudio de fase III en algunos centros.
Estas funciones beneficiosas de la creatina podrían extenderse a otras enfermedades de causa genética, especialmente si poseen la misma alteración, es decir, la expansión de trinucleótidos. Así sucede en la ataxia espinocerebelosa. Los estudios realizados sobre esta enfermedad han mostrado que la dieta con suplementación de creatina da lugar a una supervivencia extendida de las células de Purkinje, pero no previene el fenotipo atáxico (74).