que se eliminan por el riñón. Por tanto, no es aconsejable su empleo en pacientes con disfunción hepática o renal importante.
El aumento de peso, un efecto secundario del tratamiento con sulfonilureas, es resultado del incremento de las concentraciones de insulina y del mejor control glucémico. Algunas sulfonilureas tienen interacciones importantes con otros fármacos como alcohol, warfarina, ácido acetilsalicílico, cetoconazol, inhibidores de la glucosidasa y fluconazol. En el miocardio y el encéfalo existe una isoforma afín de conductos de potasio sensibles a ATP. Los fármacos mencionados, salvo la gliburida, tienen poca afinidad por dicha isoforma. A pesar de la preocupación de que ésta pudiera afectar la respuesta del miocardio a la isquemia y de que estudios observacionales sugieren que las sulfonilureas agravan el riesgo cardiovascular, los estudios no han mostrado una mayor cifra de mortalidad de origen cardiaco con la gliburida.
Secretagogos de insulina: fármacos que intensifican las señales del receptor GLP-1 Las «incretinas» amplifican la secreción de insulina estimulada por la glucosa. Los fármacos que actúan como agonistas de GLP-1 o intensifican la actividad de GLP-1 endógena están aprobados para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Los fármacos en esta clase no ocasionan hipoglucemia por la naturaleza dependiente de glucosa de la secreción de insulina estimulada por incretina (a menos que se esté utilizando de manera concomitante un fármaco que pueda ocasionar hipoglucemia, como las sulfonilureas, etc.). Un análogo de GLP-1 es la exenatida, versión sintética de un péptido detectado originalmente en la saliva del monstruo de Gila (exendina 4).
A diferencia de GLP-1 nativo que tiene una semivida <5 min, las diferencias en la secuencia de amino-ácidos de la exenatida la tornan resistente a la enzima que degrada GLP-1 (dipeptidil peptidasa IV o DPP-IV). De este modo, la exenatida tiene una acción prolongada similar a GLP-1, al unirse a los receptores de GLP-1 que están en los islotes pancreáticos, vías gastrointestinales y el encéfalo. La liraglutida, otro agonista del receptor GLP-1, es casi idéntica a la GLP-1 nativa, excepto por una sustitución de aminoácido y la adición de un grupo acilo graso (acoplado con un espaciador del ácido gamma glutámico) que promueve la unión a albúmina y proteínas plasmáticas, y prolonga su semivida. Los agonistas al receptor de GLP-1 intensifican la secreción de insulina estimulada por glucosa, suprimen el glucagón y lentifican el vaciamiento gástrico. Dichos productos no estimulan el incremento ponderal; de hecho, muchos pacientes presentan adelgazamiento moderado e inhibición del apetito. El tratamiento con estos fármacos debe de iniciar con una dosis baja para evitar los efectos adversos iniciales; el factor limitante es la náusea.
La exenatida está aprobada como monoterapia y para ser combinada con metformina, sulfonilureas y tiazolidinedionas. Algunos pacientes que toman secretagogos de insulina pueden necesitar de una disminución en los fármacos que previenen la hipoglucemia. Los agonistas de los receptores de GLP-1 no deben utilizarse en pacientes que reciben insulina. Los principales efectos adversos son náusea, vómito y diarrea; durante la vigilancia de datos con exenatida se ha reportado pancreatitis y disminución de la función renal. La FDA colocó una advertencia en forma de «recuadro negro» a la etiqueta de liraglutida debido a un mayor riesgo de tumores de tiroides derivados de células C en roedores y está contraindicada en sujetos con carcinoma medular de tiroides y neoplasia endocrina múltiple. Los agonistas de los receptores de GLP-1 retrasan el vaciamiento gástrico, por lo que influyen en la absorción de otros fármacos. No se sabe si estos fármacos prolongan la supervivencia de células beta, estimulan su proliferación o alteran el curso natural de la diabetes mellitus tipo 2. Otros agonistas de los receptores de GLP-1 y sus presentaciones se encuentran en fase de desarrollo.
Los inhibidores de DDP-IV inhiben la degradación de GLP-1 nativo y por lo tanto intensifican el efecto de las incretinas. El DPP-IV se expresa ampliamente en las superficies celulares endoteliales y de algunos linfocitos, y degrada un gran número de péptidos (no específicos de GLP-1). Los inhibidores de DPP-IV estimulan la secreción de insulina en ausencia de hipoglucemia
o incremento ponderal y al parecer tienen un efecto preferente en la glucemia posprandial. Estos fármacos se utilizan solos o combinados con otros fármacos orales en adultos con diabetes mellitus tipo 2. En individuos con insuficiencia renal se deben disminuir las dosis. Dichos fármacos tienen relativamente pocos efectos adversos.
Inhibidores de la glucosidasa Los inhibidores de la glucosidasa (acarbosa y miglitol) reducen la hiperglucemia posprandial retrasando la absorción de glucosa; no afectan a la utilización de glucosa ni a la secreción de insulina (cuadro 344-11). La hiperglucemia posprandial, secundaria al trastorno de la eliminación hepática y periférica de la glucosa, contribuye de manera significativa al estado hiperglucémico en la diabetes mellitus tipo 2. Estos fármacos, tomados inmediatamente antes de cada comida, reducen la absorción de glucosa inhibiendo la enzima que desdobla los oligosacáridos en azúcares simples en la luz intestinal.
El tratamiento se debe iniciar con una dosis baja (25 mg de acarbosa o de miglitol) con la comida de la tarde aumentándolo a una dosis máxima a lo largo de semanas a meses (50 a 100 mg de acarbosa o 50 mg de miglitol en cada comida). Los principales efectos secundarios (diarrea, flatulencia, distensión abdominal) están relacionados con el aumento de la llegada de oligosacáridos al colon y se pueden disminuir hasta cierto punto con un incremento gradual de la dosis. Los inhibidores de la glucosidasa pueden aumentar las concentraciones de sulfonilureas e incrementar la incidencia de hipoglucemia. Se debe tratar de evitar el tratamiento simultáneo con resinas fijadoras de ácidos biliares y antiácidos. Tales fármacos no se deben utilizar en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, gastroparesia o creatinina sérica >177 mol/L (2 mg/100 ml).
Este grupo de fármacos no es tan potente como otros para disminuir la A1C, pero es único para reducir la elevación de la glucemia posprandial, incluso en los diabéticos tipo 1. Si la hipoglucemia ocurre mientras se están tomando dichos medicamentos, el paciente deberá recibir glucosa porque estarán retardadas la degradación y la absorción de los carbohidratos complejos.
Tiazolidinedionas Estos fármacos reducen la resistencia a la insulina mediante la unión al receptor nuclear (que forma un heterodímero con el receptor de retinoides X) PPAR-(receptor activado por el proliferador de peroxisoma gamma [peroxisome proliferator-activated receptor-gamma]).
El receptor PPAR-se encuentra en sus máximas concentraciones en los