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Diabetes mellitus. Una mirada en la atención primaria de salud

mellitus tipo 1 (ratón NOD y rata BB) han identificado las siguientes anomalías tanto en la rama humoral como en la celular del sistema inmunitario: 1) autoanticuerpos contra células de los islotes; 2) linfocitos activados en los islotes, los ganglios linfáticos peripancreáticos y la circulación generalizada; 3) linfocitos T que proliferan cuando son estimulados con proteínas de los islotes, y 4) liberación de citocinas en el seno de la insulitis. Las células parecen ser en especial vulnerables al efecto tóxico de algunas citocinas (factor de necrosis tumoral alfa [TNF-, tumor necrosis factoralpha], interferón gamma e interleucina 1 [IL-1]). Se ignoran los mecanismos precisos de la muerte de las células beta, pero tal vez participen formación de metabolitos del óxido nítrico, apoptosis y efectos citotóxicos directos de los linfocitos T CD8+. La destrucción de islotes es mediada por linfocitos T y no por autoanticuerpos contra tal tejido insular, dado que los anticuerpos no reaccionan, en términos generales, con la superficie de las células insulares y no son capaces de transferir la diabetes a animales. La supresión del proceso autoinmunitario en la fecha en que se diagnostica la diabetes, disminuye la destrucción de células beta, pero se desconoce la inocuidad de tales intervenciones.

Entre las moléculas del islote pancreático que constituyen objetivos del proceso autoinmunitario se cuentan insulina, ácido glutámico descarboxilasa ([GAD, glutamic acid decarboxylase], la enzima biosintética del neurotransmisor del ácido aminobutírico gamma [GABA, gamma-aminobutyric acid]), ICA-512/IA-2 (con homología con las tirosina fosfatasas) y un transportador de cinc específico de las células beta (ZnT-8). La mayor parte de los autoantígenos no son específicos de las células beta, lo que suscita la interrogante de cómo son destruidas éstas de manera selectiva. Las teorías actuales favorecen el inicio por un proceso autoinmunitario dirigido contra una molécula de la célula beta, que después se propaga a otras moléculas del islote a medida que el proceso autoinmunitario destruye las células beta y crea una serie de autoantígenos secundarios. Las células beta de quienes padecen diabetes mellitus tipo 1 no son diferentes de las células beta de las personas normales, porque los islotes trasplantados de un gemelo genéticamente idéntico son destruidos por la recidiva del proceso autoinmunitario de la diabetes mellitus tipo 1.

INMUNOMARCADORES

Los autoanticuerpos contra las células de los islotes (ICA, islet cell autoantibodies) son una combinación de varios anticuerpos diferentes dirigidos contra moléculas del islote como GAD, insulina, IA-2/ICA-512, y Znt8, y sirven como marcadores del proceso autoinmunitario de la diabetes mellitus tipo

1. Se encuentran disponibles en el comercio pruebas de autoanticuerpos contra GAD-65. La determinación de los ICA puede ser útil para clasificar el tipo de diabetes como 1 e identificar individuos no diabéticos con riesgo de padecerla. Los ICA están presentes en la mayoría (>85%) de los individuos con diagnóstico reciente de diabetes mellitus tipo 1, en una minoría significativa de diabéticos tipo 2 recién diagnosticados (5 a 10%) y, en ocasiones, en GDM (<5%). En 3 a 4% de los familiares de primer grado de los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 existen ICA. Junto con la presencia de un trastorno de la secreción de insulina en la prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa, predicen un riesgo >50% de padecer diabetes mellitus tipo 1 en los cinco años siguientes. En la actualidad la medición de los ICA en individuos no diabéticos es un instrumento limitado al campo de la investigación, porque no se ha aprobado tratamiento alguno para evitar la ocurrencia o el avance de la diabetes mellitus tipo 1. En los estudios clínicos se están valorando intervenciones para disminuir la destrucción autoinmune de las células beta.

FACTORES AMBIENTALES

Se ha señalado que numerosos sucesos ambientales desencadenan el proceso autoinmunitario en sujetos genéticamente vulnerables; sin embargo, no se ha relacionado de manera concluyente ninguno de ellos con la diabetes. Ha resultado difícil identificar un desencadenante ambiental porque el suceso puede preceder en varios años al desarrollo de la diabetes. Entre los desencadenantes ambientales hipotéticos se cuentan virus (en especial coxsackie y de la rubéola), proteínas de la leche de vaca y nitrosoureas.

Diabetes mellitus de tipo 2

La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por menor secreción de insulina, resistencia a dicha hormona, producción excesiva de glucosa por el hígado y metabolismo anormal de grasa. La obesidad, en particular la visceral o central (como se manifiesta por la razón cadera/abdomen) es muy frecuente en la diabetes mellitus tipo 2 (80% o más son obesos). En etapas iniciales del problema, la tolerancia a la glucosa sigue siendo casi normal, a pesar de la resistencia a la insulina, porque las células beta del páncreas logran la compensación al incrementar la producción de la hormona. Al evolucionar la resistencia a la insulina y surgir hiperinsulinemia compensatoria, los islotes pancreáticos en algunas personas no pueden ya conservar el estado hiperinsulinémico y en ese momento surge IGT, que se caracteriza por incrementos en la concentración de glucemia posprandial. La disminución ulterior en la secreción de insulina y el incremento de la producción de glucosa por el hígado culminan en la diabetes franca con hiperglucemia en el ayuno. Por último surge insuficiencia de las células beta, trastorno de la tolerancia a la glucosa (IGT, punto C) y en última instancia diabetes mellitus tipo 2 (punto D). (Adaptada de SE Kahn: J Clin Endocrinol Metab 86:4047, 2001; RN Bergman, M Ader: Trends Endocrinol Metab 11:351, 2000.)

CONSIDERACIONES GENÉTICAS

La diabetes mellitus tipo 2 posee un fuerte componente genético. La concordancia de este trastorno en gemelos idénticos se sitúa entre 70 y 90%. Los individuos con un progenitor con diabetes mellitus tipo 2 tienen mayor riesgo de padecer diabetes; si ambos progenitores tienen diabetes mellitus tipo 2, el riesgo en la descendencia puede alcanzar 40%. En muchos familiares en primer grado no diabéticos de sujetos con diabetes mellitus tipo 2 existe resistencia a la insulina, demostrada por un menor uso de glucosa por el músculo esquelético. La enfermedad es poligénica y multifactorial, porque además de la susceptibilidad genética, factores ambientales (como obesidad, nutrición y actividad física) modulan el fenotipo. No se han identificado por completo los genes que predisponen a la aparición de diabetes tipo 2, pero estudios recientes de asociación de genoma completo han detectado un gran número de genes que conllevan un riesgo relativamente pequeño de que surja ese tipo de la enfermedad (>20 genes, cada uno con un riesgo relativo de 1.06 a 1.5).